胆管癌不断发展的治疗前景

　　在过去十年中，对胆道癌 (BTC)，尤其是肝内胆管癌 (iCCA) 以及基因组分析的理解和表征的进步导致可用治疗方案的快速扩展。

　　“从历史上看，[iCCA] 是一种知之甚少、未被充分认识且定义不明确的疾病......几年前，[iCCA] 是通常定义的未知原发癌症之一，因为我们对此知之甚少，”Ghassan K. Abou-阿尔法，医学博士，MBA，威尔康奈尔医学院医学教授，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家，在接受靶向治疗肿瘤学™采访时说。由于对晚期胆管癌的这种有限和缺乏了解，治疗选择仅限于化疗，主要使用基于吉西他滨的方案来治疗胰腺癌。1,2

　　BTC 是一个定义明确的肿瘤家族，根据其解剖部位分为不同的亚型，包括 iCCA、肝外胆管癌 (eCCA) 和胆囊癌 (GBC)。3,4BTC 是第二常见的原发性肝癌，占所有胃肠道肿瘤的 3%。5 当大多数 BTC 患者(包括 iCCA)接受诊断时，已处于晚期，通常接受化疗。常用的化疗方案顺铂和吉西他滨的中位总生存期 (OS) 不到 12 个月。1,2,6

　　最近的基因组分析研究表明，大约 40% 的 BTC 患者具有可操作的基因组突变，包括成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 融合(约 5% 至 10%)、异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 1/2 突变(约 10% 至15%)、HER2 扩增/突变(约 10% 至 15%)、BRAFV600E 突变(3%)、BRCA2突变(3%)和微卫星不稳定性(1%)。7,8

　　BTC 的基因组特征为开发靶向疗法铺平了道路，并为应用个性化治疗策略治疗 CCA 患者打开了大门()。此外，在 BTC 患者中检测到可操作的突变突出了早期基因组检测的重要性。“必须对胆管癌患者进行基因检测;肿瘤基因组谱应该是患者医疗报告的一个组成部分，”Abou-Alfa 说。

　　2021 年，针对 CCA 的靶向癌症疗法获得了多项里程碑式的批准，包括 IDH1 和 FGFR2 抑制剂的批准。

　　靶向突变IDH1/2 的药物

　　IDH1和 2 (IDH1/2) 是必不可少的酶，在各种细胞功能中发挥关键作用，包括细胞代谢、表观遗传调控、氧化还原功能和 DNA 修复机制。3IDH1和IDH2催化 NADP 阳性依赖的异柠檬酸氧化脱羧为 α-酮戊二酸 (α-KG) 和 CO2。突变IDH1/ 2结果中的催化功能失调IDH1/ 2，导致α-KG与d-2-羟基戊二酸，即促进肿瘤增殖转移致癌代谢物，和恶变增加的转化通过几种机制，包括DNA甲基化。IDH1 中的10 个突变/2 已在各种癌症中检测到，包括低级别胶质瘤和继发性胶质瘤、软骨肉瘤、急性髓系白血病和 iCCA。在 iCCA 中，IDH1/2 突变在 15% 到 20% 的病例中被发现，这导致人们对研究 IDH1/2 抑制剂在该患者群体中的活性产生兴趣。11

　　ClarIDHy 试验 (NCT02989857) 的结果导致 ivosidenib (Tibsovo) 的批准，这是一种一流的、口服的、突变IDH1 的小分子抑制剂，用于先前治疗过的、局部晚期或转移性 CCA 的患者IDH1突变。12该试验招募了 187 名具有 IDH1 突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。Ivosidenib 治疗的总生存期 (OS) 为 10.3 个月(95% CI，7.8-12.4)，而安慰剂组为 7.5 个月(95% CI，0.56-1.12;P= .09)。123 名患者 (2%) 报告了严重的 ivosidenib 相关治疗紧急不良事件 (TEAE)，包括 4 级高胆红素血症、3 级胆汁淤积性黄疸、2 级 QT 间期延长和 3 级胸腔积液。与安慰剂相比，Ivosidenib 治疗可使进展或死亡风险降低 63%(HR，0.37 [95% CI，0.25-0.54];单侧P< .001)。12

　　“由于[大约] 20% 的患者出现IDH突变，并且 ivosidenib 已获得 FDA 批准，因此该药物是一种重要的口服选择，可将进展风险延迟 63%。这使它成为这些患者的绝佳二线和三线治疗方法，”医学副教授、临床试验办公室医学主任、胃肠内科肿瘤学主任和亚利桑那州临床中心主任 Rachna T. Shroff 医学博士位于图森市的亚利桑那大学医学院 Trials Network 在接受Targeted Therapies in Oncology™采访时表示。

　　FGFR 畸变

　　FGF 及其相关的成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 在细胞内存活和增殖途径中起着关键作用。13FGFR基因的改变，包括激活突变、染色体易位、基因融合和基因扩增，可导致不依赖配体的信号传导和组成型受体激活。13因此，激活关键的下游信号通路通过激活 Ras-Raf-MEK-ERK 通路、PI3K-AKT-mTOR 通路和 JAKSTAT 通路诱导肿瘤发生。13

　　在对 4853 例实体瘤的分析中，在所有癌症的 7.1% 中发现了FGFR遗传畸变。在研究中包括的 CCA 肿瘤(N = 115)中，7% 的患者存在FGFR畸变。14这些畸变主要存在于 FGFR2 的编码基因 (6.1%) 中，14 这导致了几种 FGFR2 靶向药物的开发和批准，用于治疗 iCCR。

　　FDA 于 2020 年 4 月批准了 Pemigatinib(Pemazyre)，一种选择性、强效、口服的 FGFR1-3 抑制剂，作为首个用于FGFR2融合或重排晚期难治性 CCA 患者的靶向药物。15FIGHT-202 (NCT02924376) 试验是一项多中心研究，共纳入 147 名患有或不伴有FGFR2融合的局部晚期或转移性 CCA 患者，在 38 名 (26%) 患有FGFR2融合或重排的患者中观察到客观反应，包括 3 个完全响应和 35 个部分响应。10在试验中，最常见的 3 级或更严重的不良事件是低磷血症 (18 [12%])、关节痛 (9 [6.1%])、口腔炎 (8 [5.4%])、低钠血症 (8 [5.4%])、腹痛 (7 [4.8%]) 和疲劳 (7 [4.8%])。高磷血症在治疗开始后早期发生(中位发病时间为 15 天 [95% CI，8-47])，并通过低磷酸盐饮食、伴随的磷酸盐结合剂、利尿剂、减少剂量和中断剂量进行管理。10

　　Infigratinib (Truseltiq) 是一种选择性的、ATP 竞争性 FGFR 抑制剂，也被 FDA 加速批准用于转移性 CCA。16 在一项针对具有FGFR2改变的晚期 CCA 患者的单臂试验中，infigratinib 治疗导致总缓解率 (ORR) 为 23.1%(95% CI，15.6%-32.2%;108 名患者中有 25 名)。最常见的任何级别的治疗中出现的不良事件是高磷血症(n = 83)、口腔炎(n = 59)、疲劳(n = 43)和脱发(n = 41)。最常见的眼部毒性是干眼症(n = 37)。18 名 (17%) 患者发生中心性浆液性视网膜病变和视网膜色素上皮脱离事件，其中 10 名 (9%) 为 1 级，7 名 (6%) 为 2 级，1 名 (1%) 为 3 级。17

　　Futibatinib 是一种高度选择性的不可逆 FGFR1-4，也被 FDA 授予针对FGFR2基因融合和重排呈阳性的 CCA 患者的突破性疗法指定。该批准基于 FOENIX-CCA2 (NCT02052778) 的结果，这是一项单臂、多中心 2 期研究。18该试验包括 103 名患有FGFR2 的局部晚期或转移性不可切除患者在大于或等于 1 线全身治疗(包括吉西他滨加铂类化疗)后疾病进展后发生基因融合或其他重排。Futibatinib 治疗的 ORR 为 41.7%，疾病控制率 (DCR) 为 82.1%。反应持久，中位反应持续时间为 9.7 个月，72% 的反应为 6 个月或更长时间。DCR 为 82.5%，中位无进展生存期为 9.0 个月，中位总生存期为 21.7 个月，12 个月 OS 率为 72%。最常见的任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE) 是高磷血症 (85%)、脱发 (33%) 和口干 (30%)。18

　　新兴的 FGFR 靶向疗法

　　Gunagratinib (ICP-192) 是一种新型泛 FGFR 抑制剂，可通过共价相互作用不可逆地抑制FGFR信号传导。 19 在一项包括 30 名患者的 1 期研究中，12 名FGF/FGFR基因畸变患者至少完成了 1 个肿瘤评估，ORR 为 33.3%，包括 1 名患者 (8.3%) 完全缓解 (CR) 和 3 名患者 (25%) 部分缓解 (PR)。19 DCR 为 91.7%(12 名患者中的 11 名)。19

　　Derazantinib 是一种口服、有效、ATP 竞争性的泛 FGFR 抑制剂，对 FGFR1-3 激酶具有很强的活性。13 Derazantinib 还抑制其他几种激酶，包括 RET、DDR2、VEGFR1 和 KIT。在一项 1/2 期、开放标签研究 (NCT01752920) 中，纳入了 29 名患有FGFR2融合的不可切除 iCCA 且不耐受或不适合一线化疗的患者，每天一次 300 mg 地拉赞替尼治疗导致ORR 为 20.7%，DCR 为 82.8%。20 关键、开放标签、单臂、2 期 FIDES-01 试验 (NCT03230318) 正在评估 derazantinib 在先前治疗的 iCCA 患者中的 1 个FGFR2基因融合患者队列另一个用于 FGFR2 突变或扩增的患者。21

　　总的来说，FGFR 抑制剂代表了具有 FGFR 融合和重排的 iCCA 患者的有价值的治疗选择。尽管“FGFR融合仅见于 [大约] 10% 至 15% 的患者，但英菲拉替尼、佩加替尼和福替巴替尼都表现出令人印象深刻的总体反应率，使其成为相关目标。拥有这些药物将通过为患者提供除吉西他滨和顺铂以外的更多治疗选择来影响生存，”Shroff 说。

　　即将出现的新兴可行目标

　　“需要确定新的驱动因素和可靶向的改变，例如NTRK、RNF43和BRAF，以扩大为这种致命疾病开发精准治疗的机会，”分子医学系胃肠病学副教授 Luca Fabris 医学博士、博士意大利帕多瓦大学医学院、康涅狄格州纽黑文耶鲁肝脏中心医学兼职副教授在一封电子邮件中说。对 CCA 患者的分子分析研究揭示了其他可操作的目标。最近对 75 个 CCA 样本的突变分析确定了 20% 的肺门周围和远端 CCA 患者和仅 1.8% 的 iCCA 患者的ERBB2遗传畸变。22该通路的激活导致下游致癌通路激活，包括 MAPK 通路。9

　　正在进行的 MyPathway 研究 (NCT02091141) 正在评估 FDA 批准的疗法在具有潜在可操作分子改变的非适应症肿瘤中的疗效。在参与该研究的患者中，39 名患有 HER2 阳性胆道癌，接受了双重抗 HER2 方案，帕妥珠单抗 (Perjeta) 加曲妥珠单抗 (赫赛汀)。39 名患者中有 9 名达到部分缓解(客观缓解率为 23% [95% CI 11-39])。23

　　在 5% 的胆道肿瘤患者中也发现了BRAF基因突变。24 基于这些发现，在BRAFV600E 突变的癌症中显示出疗效的达拉非尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)的组合在ROAR 篮式试验 (NCT02034110)。在 43 名胆道癌患者中，达拉非尼和曲美替尼的组合在中位随访 10 个月时的 ORR 为 51%(95% CI，36%-67%)。此外，17 名患者经历了 TRAE，包括发热 (19%)。这些发现证明了对所有胆道癌患者进行 BRAF V600E 突变常规检测的重要性。24

　　胆管癌的免疫治疗

　　免疫检查点抑制剂促进了多种癌症的治疗。在 CCA 中，包括 260 例胆道肿瘤的分子分析研究表明，45.2% 的病例中关键免疫检查点的表达增加。25此外，据报道，与邻近组织相比，手术切除的 iCCA 中 PD-1 和 PD-L1 的表达增强。 26 几项临床试验正在进行中，包括 TOPAZ-1 (NCT03875235)，一种随机、双盲、安慰剂对照、多区域，对 757 名不可切除的晚期或转移性胆道癌患者进行的国际研究，该研究正在研究 durvalumab(一种抗 PD-L1 单克隆抗体)与吉西他滨和顺铂的联合应用。27

　　“毫无疑问，免疫疗法将为胆管癌患者带来好消息，并将成为一种重要的治疗选择，”Abou-Alfa 说。然而，随着免疫检查点抑制剂临床试验的不断进展，涉及化疗和靶向治疗的测序治疗策略可能会出现新的挑战。“检查点抑制剂在一线治疗中的潜在用途将对化疗和靶向治疗的治疗顺序提出挑战，”Abou-Alfa 说。

　　新出现的挑战

　　随着 CCA 治疗环境的变化，出现了一些挑战。其中包括将分子检测整合到常规临床实践中，这将需要获得分子检测资源。此外，社区肿瘤学家需要了解当前可用的测试平台。

　　“胆管癌靶向治疗选择的新世界对肿瘤学家提出了重大挑战，主要是围绕靶向治疗的多重复杂性的检测和教育的技术方面，”约翰布里奇沃特，医学博士，博士，大学教授和医学肿瘤学家英国伦敦学院医院在一封电子邮件中说。

　　此外，Shroff 说：“随着靶向治疗的出现，我们需要改进生物标志物测试的选择。基于组织的下一代测序是目前的标准方法，但由于组织不足或质量差，这通常会失败。循环肿瘤 DNA [ctDNA] 是一种理想的工具，可以通过解释肿瘤异质性的方式快速了解 CCA 的基因组谱。因此，提高 ctDNA 的一致性和广度将产生巨大的影响。”

　　对靶向治疗的抵抗和未来的考虑

　　确定靶向治疗的耐药机制将继续推动具有更高功效的下一代抑制剂的开发。一些报告证明了对 FGFR2 抑制剂的获得性抗性的出现。28infigratinib 治疗后疾病进展后肿瘤 DNA 的靶向测序鉴定了 FGFR2 激酶结构域中与 PI3K/AKT/mTOR 信号通路上调相关的突变。28此外，还描述了对 ivosidenib 的获得性耐药机制。受体酪氨酸激酶通路中的突变与原发性耐药有关。

　　同工型转换也被描述为对选择性 IDH 抑制剂产生抗性的一种机制。29胆管癌中致癌IDH2突变的出现被确定为对选择性突变 IDH1 抑制的抗性机制。29

　　需要更多的研究来揭示耐药机制。根据 Fabris 的说法，“将进行转化研究，以提高我们对如何克服对靶向治疗的抵抗力的理解。”此外，由于并非所有患者都对治疗有反应，“新的诊断和预后生物标志物的识别可能有助于早期诊断和预测治疗反应，”他说。

　　可以研究新的组合策略以克服耐药机制并改善治疗结果。

　　Fabris 说：“在新辅助和辅助环境中以及与化疗联合使用 FGFR 抑制的潜在策略值得未来研究考虑。”此外，在了解肿瘤微环境的作用方面取得的进展可能会在不久的将来揭示新的可药物靶点，以克服耐药机制并改善治疗结果。“更好地了解肿瘤微环境所起的多方面作用，这在 CCA 中尤为丰富，可能会导致发现新的药物靶点，”Fabris 说。

　　总的来说，CCA 患者治疗的快速进步将继续改善治疗结果。然而，随着 CCA 治疗范围的扩大，将会出现一些挑战，包括将常规分子检测整合到临床实践和治疗测序决策中。此外，个性化靶向治疗将继续为 CCA 患者带来希望。

　　“我们需要进行前期的基因组分析，将其与患者的愿望和护理目标保持一致，并战略性地提供治疗。这已经并将继续改善这些患者的预后，这确实令人兴奋，”Shroff 说。

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