管理接受乐伐替尼/派姆单抗治疗的 RCC 患者的不良反应

　　对接受乐伐替尼 (Lenvima) 加派姆单抗 (Keytruda) 方案治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的 3 期 CLEAR 试验 (NCT02811861) 的分析显示，不良反应 (AR) 最常发生在治疗的前 5 个月内。

　　由纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士 Robert J. Motzer 领导的研究作者在 2021 年国际肾癌研讨会上的一张海报中建议，积极管理治疗中出现的不良事件 (AE)，包括治疗中断，是对接受该方案的患者至关重要。

　　“在接受乐伐替尼加派姆单抗治疗的 [晚期] RCC 患者中，临床医生在迅速识别和管理 AR 方面发挥着关键作用，”Motzer 等人在他们的海报中写道。“快速管理 AR 可能会减少治疗中断和/或乐伐替尼剂量减少，并允许患者继续接受治疗。”

　　在分析中，AE 由 12 种不同的 AR 分组定义：疲劳、腹泻、肌肉骨骼疼痛、甲状腺功能减退、高血压、口腔炎、食欲下降、皮疹、恶心、发音困难、蛋白尿和体重下降。

　　在最初的 CLEAR 试验中，352 名患者接受了至少 1 剂联合治疗，其中2的总暴露量为 542.9 人年。报告的任何级别最常见的 AR 为 63.1% 的疲劳、61.9% 的腹泻、58.0% 的肌肉骨骼疼痛、56.8% 的甲状腺功能减退症、56.3% 的高血压、43.2% 的口腔炎和 40.6% 的食欲下降。最常见的 3 级或更高的 AR 是高血压(28.7%)、腹泻(9.9%)、疲劳(9.4%)、体重减轻(8.0%)和蛋白尿(7.7%)。

　　最常见 AR 的暴露调整后发生率为腹泻 567(1.08/总暴露)、肌肉骨骼疼痛 480(0.91/总暴露)、疲劳 370(0.70/总暴露)和 340(0.65/总暴露)对于高血压。

　　65 岁或 65 岁以上患者与 65 岁以下患者的安全性总体上没有差异。

　　所有 AR 首次发作的中位时间约为 5 个月。

　　任何级别高血压首次发作的中位时间为 3.0 周，最短时间为 0.1 周，最长时间为 126.9 周。共有 9.1% 的人因高血压中断了乐伐替尼的剂量，11.9% 的人减少了乐伐替尼的剂量，0.9% 的人停止了乐伐替尼。帕博利珠单抗中断率为 3.1%，中断率为 0.3%。对于发音困难，发病的中位时间为 3.0 周，最短为 0.1 周，最长为 129.3 周。只有 0.6% 的人中断或减少了乐伐替尼的剂量。在出现疲劳的患者中，发病的中位时间为 4.4 周，最短 0.1 周，最长 128.3 周。乐伐替尼中断率为 11.1%，减少率为 9.7%，中断率为 0.6%。7.4% 的 Pembrolizumab 中断，0.3% 的中断。

　　另一方面，腹泻发作的中位时间为 20.0 周，最短为 0.3 周，最长为 118.0 周。乐伐替尼中断率为 17.6%，减少率为 16.2%，终止率为 1.4%。帕博利珠单抗中断率为 10.2%，中断率为 1.1%。体重减轻的最短时间为 1.1 周，最长为 114.1 周，中位数为 17.4 周。乐伐替尼中断了 2.6%，减少了 2.8%，中断了 0.3%。派姆单抗中断了 1.4%，中断了 0.6%。

　　首次出现 3 级或更高级别高血压的中位时间为 3.1 周，最短 0.1 周，最长 126.9 周。3 级或更高级别的蛋白尿发生的中位时间为 5.1 周，最短为 2.0 周，最长为 108.1 周。3 级或更高级别的皮疹发病的中位时间为 8.1 周，最短 2.4 周，最长 113.9 周。首次出现 3 级或更高级别甲状腺功能减退症的中位时间为 9.1 周，最短为 5.9 周，最长为 60.1 周。

　　另一方面，3 级或更高级别的恶心到首次发作的中位时间为 62.0 周，最短为 14.4 周，最长为 91.1 周。首次体重减轻的中位时间为 51.0 周，最短为 15.1 周，最长为 98.9 周。

       增强现实管理

　　对于接受该方案治疗的患者的 AR 管理，Motzer 等人建议对血压、尿蛋白水平以及甲状腺和肝功能进行基线监测。在该研究中，通过调整乐伐替尼的剂量来控制 AE，据报道 69% 的患者减少了 AE。26% 的患者停用乐伐替尼，29% 停用派姆单抗。两者都停产了 13%。乐伐替尼首次减量至首次中断的中位时间分别为 1.87 个月(范围，0.10-37.98)和 4.14 个月(范围，0.07-30.59)。

　　根据乐伐替尼的处方信息，如果出现持续或无法耐受的 2 级或 3 级 AR，建议停药直至 AR 改善至 1 级或更低，然后以减少的剂量恢复治疗。  永久停药是建议在 4 级 AR 的情况下使用。最初的试验还推荐在治疗开始或症状出现时使用止泻药。

　　从乐伐替尼的标准起始剂量 20 毫克开始，每天一次，推荐的第一次减量是 14 毫克，然后是 10 毫克，然后是 8 毫克。

　　在高血压的情况下，应在治疗 1 周后监测血压，然后在前 2 个月每 2 周监测一次，之后每月监测一次，研究作者建议。Lenvatinib 应停用，然后在分级的情况下降低3 降压治疗未缓解的高血压。在最初的研究中，如果患者尚未接受抗高血压治疗，则需要开始抗高血压治疗。

　　在最初的试验中，14.8% 的患者服用了高级皮质类固醇来控制免疫介导的 AE。如果发生 4 级免疫介导的 AE，处方信息建议停用派姆单抗。

　　了解哪个因素是 AR 的致病因素有助于确定减少或保留哪个因素。研究作者建议，如果没有改善，可以考虑免疫介导的 AE。

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