Adavosertib 在 RAS/TP53+ mCRC 中发挥疗效，对左侧肿瘤具有潜在的附加益处

　　根据已发表的 FOCUS4-C 2 期试验结果，与主动监测RAS/TP53 突变的转移性结直肠癌 (mCRC)患者相比，WEE1 抑制剂 adavosertib 提高了无进展生存期 (PFS) 并具有可耐受的安全性在临床肿瘤学杂志上。

　　符合方案分析 (PPA) 人群(n = 64)的中位 PFS 为 3.61 个月，adavosertib(n = 40)与主动监测的 1.87 个月(n = 24;HR，0.35;95% CI，0.18-0.68) ;P= .0022)。在意向治疗 (ITT) 人群 (n = 69) 中，adavosertib (n = 44) 与主动监测 (n = 25) 的 PFS 获益反映在未调整 (HR, 0.55; 95% CI, 0.32- 0.94;P= .032)和调整(HR，0.40;95% CI，0.21-0.75;P=.0051)分析。

　　此外，预先指定的亚组分析结果表明，adavosertib 在左侧肿瘤患者中的活性更高 (HR, 0.24; 95% CI, 0.11-0.51) 与右侧肿瘤患者 (HR, 1.02; 95% CI, 0.41) -2.56;P= .043)。

　　WEE1 是一种核酪氨酸激酶，在细胞周期调节中起关键作用。它也是 G2/M 检查点的关键监管者，通过对 CDK1 的行动。

　　“抑制 WEE1 会导致计划外进入有丝分裂、复制起点的异常激发导致二硫双 5-硝基吡啶短缺和复制应激，以及 S 期 DNA 损伤的积累，导致对 G1/S 检查点的依赖增加，”该研究写道作者。

　　Advosertib 是第一个开发的小分子 WEE1 抑制剂。该药物已与化学疗法和放射疗法相结合进行了测试。此外，数据显示，单药 adavosertib 在含有 DNA 损伤修复缺陷的肿瘤中产生合成致死率。

　　因此，假设用 adavosertib 抑制 WEE1 对RAS和TP53 突变的mCRC患者产生疗效，从机制上讲，这可能对该药物高度敏感。

　　FOCUS4-C 项目利用适应性、分子分层、伞状平台试验来评估新疗法(包括 adavosertib)在基于生物标志物的靶向患者亚组中的安全性和有效性。

　　18 岁以上新诊断的 mCRC 患者有资格在接受诱导化疗的同时参加 FOCUS4-C 试验。患者来自 88 家英国医院。所有患者都接受了下一代测序的肿瘤检测，以告知分子亚型的分层，包括BRAF-、PIK3CA-、TP53-和RAS-阳性疾病。

　　从 2017 年 4 月 11 日到 2021 年 3 月 18 日，该研究累积了 817 名患者。在这些患者中，34% (n = 247) 携带确诊的RAS和TP53突变。

　　在 ITT 人群中，接受 adavosertib 的患者的平均年龄为 59.2 岁(标准差 [SD]，12.8)，接受主动监测的患者的平均年龄为 61.9 岁(SD，12.2)。大多数患者为男性，WHO 体能状态为 0。

　　原发肿瘤多位于直肠。在adavosertib 组中，原发肿瘤的状态包括切除的原发灶(n = 23;52%)、未切除的原发灶(n = 19;43%)和未切除的局部复发(n = 2;5%)。在主动监测组中，肿瘤状态分别为 36% (n = 9)、64% (n = 16) 和 0% (n = 0)。

　　此外，跨组，大多数患者在其一线治疗结束时具有同步的转移时间、2 个或更多转移位点以及部分反应。一线方案包括 FOLFOX、FOLFIRI、CAPOX、FOLFOXIRI 等。

　　两组中几乎所有患者都具有PIK3CA野生型状态。

　　该研究的进一步结果未显示与主动监测相比，adavosertib 的总生存期 (OS) 益处具有统计学意义(HR，0.92;95% CI，0.44-1.94;P= .93)。

　　Advosertib 与 47% 的疾病控制率提高相关，而在试验期间的任何时间进行主动监测时为 28%。此外，一名患者使用 adavosertib 获得了部分反应。

　　关于亚组分析，在左侧肿瘤患者中，adavosertib 的中位 OS 为 14.1 个月，而主动监测为 11.3 个月(HR，0.37;95% CI，0.15-0.87)。右侧肿瘤患者的中位 OS 分别为 6.5 个月和 15.5 个月(HR，6.5;95% CI，0.72-6.43;交互作用P= .0032)。

　　据报道，阿达沃替尼治疗的右侧肿瘤中有 38% 的疾病稳定，而积极监测的右侧肿瘤为 42%。对于左侧肿瘤，分别有 53% 和 19% 的患者报告了疾病稳定性。

　　此外，通过诱导化疗(相互作用P= .14)和具有 2 个或更多转移部位(P= .12)的患者获得反应与稳定疾病相比，似乎从 adavosertib 与主动监测中获得了额外的益处。

　　另一项子集分析表明，与单独携带任何一种突变的患者相比，携带RAS和TP53突变的患者的 OS 更差(HR，2.06;95% CI，1.08-3.93;P=.028)。

　　研究作者写道：“这表明RAS/TP53 突变群体是一个预后不良的亚组，但不如具有BRAF突变或微卫星不稳定性高的肿瘤患者那么明显。”

　　此外，这些发现与在研究注册期间观察到的结果一致，其中 33% 的RAS/TP53 突变mCRC患者在诱导化疗的前 16 周内出现进展。这与在BRAF突变疾病患者中观察到的比率(34%)相似，但高于在RAS突变 (24%) 和所有野生型 (22%) 亚组中观察到的比率。

　　此外，进一步的研究结果表明，具有KRAS密码子 12/13 突变的患者从 adavosertib 中获得显着益处(相互作用P= .014)。然而，在其他密码子或NRAS突变的KRAS突变患者中，没有观察到该药物有可检测的益处。在左侧KRAS密码子 12/13 疾病(HR，0.16;95% CI，0.05-0.50)与右侧非KRAS患者亚组中观察到KRAS亚型和原发肿瘤位置对 PFS的潜在附加益处-密码子 12/13 亚型(HR，1.56;95% CI，0.49-4.97)。

　　“TP53突变的亚型或PIK3CA突变的共同发生不影响结果，”研究作者写道。

　　关于安全性，adavosertib 在分配给治疗的患者中通常具有良好的耐受性。与主动监测相比，Adavosertib 与所有级别的毒性增加相关，包括腹泻(分别为 61% 对 28%)、疲劳(分别为 75% 对 56%)、恶心(分别为 68% 对 32%)和呕吐(分别为 41% 和 4%)。

　　在接受 adavosertib 治疗的患者中，分别有 9%、11%、5% 和 2% 的患者观察到 3 级或更高级别的腹泻、疲劳、恶心和呕吐;主动监测未观察到 3 级或更高级别的事件。

　　将 adavosertib 的剂量从 250 mg 增加到 300 mg 导致 3 级腹泻的频率从 4% 增加到 14%，但安全性与其他剂量增加相似。随着剂量的增加，观察到类似的剂量修改和延迟率。

　　此外，在给药方面，250 mg adavosertib 的中位 PFS 为 2.2 个月，而 300 mg 剂量的中位 PFS 为 3.7 个月;然而，差异不具有统计学意义(P= .48)

　　研究作者总结道：“鉴于在 [随机对照试验] 中清楚地证明了疗效和可接受的毒性特征，adavosertib 的未来临床开发特别有必要，因为它可能代表这一庞大的未满足需求人群未来的治疗机会。”

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