Parsaclisib 在复发/难治性 MCL 中引发了令人印象深刻的活动

　　强效、高选择性、下一代 PI3Kδ 抑制剂 parsaclisib 在 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂初治复发/难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者中显示出活性和可接受的安全性。在 2021 年 ASH 年会和博览会期间介绍的 CITADEL-205 2 期研究 (NCT03235544) 的主要分析结果。1

　　结果显示，每日给药组(n=77)患者的客观缓解率(ORR)为70.1%(95% CI，58.6%-80.0%);16% 的反应是完全反应 (CR)。该组 54 名响应者的中位响应持续时间 (DOR) 为 12.1 个月(95% CI，9.0-不可估计 [NE])。每日给药组的中位无进展生存期 (PFS) 为 13.6 个月(95% CI，10.0-16.9)。

　　该队列中的患者接受 pasaclisib 20 mg 每天一次，持续 8 周，然后连续每天 2.5 mg。

　　“Parsaclisib 在结构上旨在优化选择性和效力，并避免与早期 PI3K 抑制剂相关的肝毒性，”血液学和肿瘤学研究金项目副主任、医学副教授 Amitkumar Mehta 说。阿拉巴马大学伯明翰分校。“Parsaclisib 对 PI3Kδ 同种型的选择性 [与] α、β 和 ϒ 同种型相比高出 10,000 倍以上。”

　　CITADEL-205 共招募了 108 名 BTK 抑制剂初治的复发/难治性 MCL 成年患者，这些患者以前接受过 1 到 3 次全身治疗。符合条件的患者需要具有 2 或更低的 ECOG 体能状态并记录细胞周期蛋白 D1 过度表达或 t(11:14) 易位。不允许使用先前的 PI3K 或 BTK 抑制剂。

　　该研究以 1:1 的方式将患者分配到每日给药组或每周给药组 (n = 31)。每周给药组接受 parsaclisib 20 mg 每天一次，持续 8 周，然后每周一次 20 mg。主要分析的数据截止日期为 2021 年 6 月 15 日。根据中期分析，每日给药是推荐剂量，每周队列的招募已结束。

　　试验的主要终点是 ORR。次要终点包括 DOR、PFS、总生存期 (OS)、完全缓解率 (CRR)、目标病灶大小相对于基线的最佳百分比变化以及安全性/耐受性。使用 Lugano 标准通过 CT/MRI 评估反应，独立审查委员会确定基于放射学的终点，使用 CTCAE v4.03 评估不良事件 (AE)。会议上提供的数据包括每日给药组中所有接受治疗的患者以及从每周一次 20 毫克到每天一次 2.5 毫克的患者。

　　每日给药队列的中位年龄为 72.0 岁(范围，51-90)，该组中 78% 的患者为男性。自 MCL 诊断以来的中位时间为 3.5 年(范围，0.1-16.9)，几乎所有(95%)患者的 ECOG 体能状态为 1 或更低。患者有 1 个(范围，1-3)个先前治疗线的中位数，54.5% 的患者具有高风险 MIPI 评分。

　　每日给药组的中位治疗持续时间为 7.9 个月(范围，1.7-27.4)，而在研究中接受治疗的所有患者(n = 108)中为 8.3 个月(范围，0.1-30.0)。中位随访时间分别为 18.2 个月(范围，11.6-35.9)和 22.9 个月(范围，11.6-35.9)。每日给药组的大多数患者 (73%) 因疾病进展 (39%)、AE (30%)、停药/医生决定 (3%) 和死亡 (1%) 等原因停止治疗。

　　所有接受治疗的患者的 ORR 为 68.5%(95% CI，58.9%-77.1%)，包括 18% 的 CR 率。所有接受治疗的患者中有 19% 的患者病情稳定。大多数 (89%) 响应者在第一次疾病评估(8 周)时经历了他们的第一次响应。可评估的患者 (n = 94) 在目标军团中以 96% 的比率经历了消退，其中 84% 的这些患者的最佳百分比变化比基线降低了 50% 以上。

　　在所有响应者(n = 74)中，中位 DOR 为 13.7 个月(95% CI，9.0-19.9)。所有接受治疗的患者的中位 PFS 为 12.0 个月(95% CI，8.3-16.9)。

　　所有治疗患者的中位总生存期 (OS) 未达到(NR;95% CI，25.6-NE)，每日给药组也达到 NR(95% CI，24.4-NE)。在所有接受治疗的患者和每日给药组中，分别报告了 31 例和 20 例死亡。6 个月的 OS 率分别为 90%(95% CI，80%-90%)和 90%(95% CI，80%-95%)。两组的 12 个月生存率均为 80%(95% CI，70%-90%)。

　　在安全性方面，91% 的所有治疗患者发生任何级别的治疗紧急 AE (TEAE)，而每日给药组为 90%。3 级或更高级别的 TEAE 分别出现在所有患者和每日给药组的 62% 和 64% 中。每日给药组中任何级别的常见 TEAE 包括腹泻 (40%)、发热 (17%)、便秘 (14%) 和虚弱 (13%)。

　　严重的 TEAE 分别发生在所有治疗患者和每日给药组的 43.0% 和 45.5%。每日给药组中的严重 TEAE 包括腹泻 (13%)、结肠炎 (6.5%)、低钾血症、发热和皮疹(均为 3%)。TEAE 导致单次死亡，研究者认为该死亡与 parsaclisib 治疗有关。

　　TEAE 导致接受治疗的所有患者和每日给药组中分别有 47% 和 51% 的患者出现剂量中断。剂量减少(8% 对 9%)和停药(25% 对 30%)并不普遍。在经历 TEAE 的 14 名患者中，发生 3 级或更严重腹泻的中位时间为 4.3 个月(范围，1.0-11.0);事件在 11.0 天的中位时间内改善至 2 级或更低(95% CI，5.0-25.0)。

　　在所有接受治疗的患者中，任何级别的常见血液学 TEAE 为中性粒细胞计数减少 (54%)、血小板计数减少 (33%)、血红蛋白减少 (31.5%)、丙氨酸转氨酶升高 (31%) 和天冬氨酸转氨酶升高 (26%) .每日给药组的血液 TEAE 发生率相似：分别为 61%、32.5%、32.5%、31% 和 25%。

　　“Parsaclisib 代表了 BTK 抑制剂初治复发/难治性 MCL 的潜在新治疗选择，”Mehta 说。

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