Pembrolizumab/乐伐替尼加 Belzutifan 或 Quavonlimab 正在研究晚期透明细胞 RCC

　　一项 3 期临床试验 (NCT04736706) 将比较派姆单抗 (Keytruda) 和 quavonlimab (MK-1308; MK-1308A) 加乐伐替尼 (Lenvima) 的联合制剂的安全性和有效性，以及派姆单抗、belzutifan (Welireg) 的联合制剂的安全性和有效性，和乐伐替尼对比帕博利珠单抗/乐伐替尼单独用于晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的一线治疗。1

　　尽管在治疗患有这种疾病的患者方面取得了重大进展，但大多数人最终会经历疾病进展。一种这样的发展是由 PD-1 抑制剂派姆单抗和 VEGFR TKI 乐伐替尼组成的组合。

　　2021 年 8 月，FDA根据第 3 阶段 CLEAR/KEYNOTE-581(研究 307;NCT02811861)的结果，批准了双药用于晚期 RCC 成人患者的一线治疗。2派姆单抗加乐伐替尼的中位无进展生存期 (PFS) 为 23.9 个月(95% CI，20.8-27.7)，而舒尼替尼为 9.2 个月(95% CI，6.0-11.0)(Sutent;风险比 [HR]， 0.39;95% CI，0.32-0.49;P< .0001)。与舒尼替尼相比，双联药物还可将死亡风险降低 34%(HR，0.66;95% CI，0.49-0.88;P= .0049)。

　　双药还诱导了 71%(95% CI，66%-76%)的客观缓解率(ORR)，而舒尼替尼单药治疗的客观缓解率(ORR)为 36%(95% CI，31%-41%)。在对组合有反应的人中，16% 达到了完全反应，55% 出现了部分反应;这些比率分别为 4% 和 32%。

　　“目前的研究旨在评估添加 CTLA-4 抑制剂 quavonlimab 或 HIF-2a 抑制剂 belzutifan 是否可以改善患者在 pembrolizumab 加乐伐替尼中的预后，”主要研究作者 Toni K. Choueiri，医学博士在 2021 年 SITC 年会上分享的有关正在进行的试验的海报中表示，丹娜法伯癌症研究所兰克泌尿生殖系统肿瘤学和肾癌中心的高级医师和主任。

　　开放标签、多中心、随机、主动控制的 3 期研究将招募那些患有局部晚期或转移性透明细胞 RCC，有或没有肉瘤特征，并且至少 18 岁的人。要符合入选条件，患者必须根据 RECIST v1.1 标准和研究者评估具有可测量的疾病，并且 Karnofsky 表现量表得分为 70% 或更高。患者以前不可能接受过晚期疾病的全身治疗。

　　在过去 3 年内已知其他恶性肿瘤正在进展或需要治疗的患者，以及中枢神经系统转移或癌性脑膜炎的患者将被排除在外。其他排除标准包括在研究方案第一次给药前 2 周内接受过放射治疗、缺氧或具有临床意义的心脏病。

　　研究人员预计总共招募 1431 名患者参加试验，他们将按 1:1:1 随机分配接受 25 mg 静脉注射 (IV) quavonlimab 加上每 6 周 (Q6W) 静脉注射 400 mg 帕博利珠单抗 (Q6W) 和口服乐伐替尼的每日剂量为 20 毫克;口服 belzutifan 每日剂量 120 mg 加静脉注射帕博利珠单抗 400 mg Q6W，和口服乐伐替尼每日剂量 20 mg;或 IV 帕博利珠单抗 400 毫克 Q6W 加上口服乐伐替尼，每日剂量为 20 毫克。

　　使用 pembrolizumab 和 MK-1308A 进行的治疗将限于 18 次输注，而使用 lenvatinib 和 belzutifan 的治疗将持续到发生治疗中断事件。

　　患者将根据国际转移性 RCC 数据库联盟预后评分(0 对 1 或 2 对 3 至 6)和地理区域(北美对西欧对世界其他地区)进行分层。

　　该研究的主要终点是符合 RECIST v1.1 标准的 PFS 和盲法独立中央审查 (BICR)，以及 OS。次要终点包括符合 RECIST v1.1 标准和 BICR 的 ORR 和反应持续时间 (DOR)，以及安全性和耐受性。

　　将在整个研究期间以及患者停止接受研究治疗后的 90 天内监测不良反应 (AE)。此外，将使用不良事件通用术语标准 5.0 版对 AE 进行分级。

　　肿瘤成像将在第 12 周进行，然后是 Q6W，直到第 78 周，之后每 12 周 (Q12W) 进行一次。如果患者基线时骨成像呈阳性，则将在第 18 周、Q12W 至第 78 周进行后续骨成像，然后每 24 周进行一次，直到 BICR 证实疾病进展。此外，随机化后，将根据临床指示进行脑成像，以确认基线时脑转移患者的完全反应。

　　治疗后安全性随访将在研究治疗停止后 30 天内进行，额外的安全性随访将在研究治疗方案停止后 60 天和 90 天进行。

　　功效分析人群将由所有随机患者组成，并且将使用分层对数秩检验评估 PFS 和 OS。将使用分层 Cox 比例风险模型估计 HR，将使用 Kaplan-Meier 方法估计每个治疗组内随时间推移的事件发生率。ORR 将使用分层 Miettinen 和 Nurminen 方法进行分析，分层按样本大小加权。

　　安全性分析人群将包括接受至少 1 剂研究方案的所有随机患者。安全性结果将按照分层方法进行分析，并将利用 Miettinen 和 Nurminen 方法进行分析，其中将为经历事件的患者百分比的治疗间差异提供 95% 的置信区间。

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