一线 CLL 中基于依鲁替尼的方案的支持数据

       哪些数据支持在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中使用推荐的治疗方案？

　　在第 3 期 RESONATE-2 研究 [NCT01722487] 中，依鲁替尼用于一线治疗，270 名年龄超过 65 岁且不适合 FCR 的初治 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤 [SLL] 患者[氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗 (Rituxan)]，不包括 del(17p)，根据体能状态和 Rai 分期进行分层。患者被随机分配到 2 组中的 1 组：伊布替尼 420 mg 每天一次，这是批准的剂量，或苯丁酸氮芥 0.5 mg/kg 在第 1 天和第 15 天，最多 12 个周期。1

　　根据 IRC [独立审查委员会]，无进展生存期 [PFS] 的 Kaplan-Meier 曲线在近 18.5 个月的随访后显示依鲁替尼优于苯丁酸氮芥 [HR，0.16;P< .001]，伊布替尼未达到的中位数与苯丁酸氮芥为 18.9 个月。2

　　在今年早些时候由同一作者发表的 5 年随访中，您仍然看到依鲁替尼治疗组的 PFS 延长。5 年时尚未达到中位 PFS，但苯丁酸氮芥维持在 15 个月 [HR，0.146;95% CI，0.098-0.218]。3

       依鲁替尼在高危细胞遗传学患者中的表现如何？

　　亚组分析的 PFS 很有趣。有 del(11q) 的患者 [与依鲁替尼的结果相似] 没有的患者，这在过去被认为是高风险的细胞遗传学改变或突变。事实上，有 del(11q) 的患者在使用依鲁替尼后有更好的表现。这与[我们所知道的] 接受苯丁酸氮芥或化疗的患者相反。使用苯丁酸氮芥治疗的有 del(11q) 的患者比没有使用苯丁酸氮芥治疗的没有 del(11q) 的患者表现更差。3

　　这同样适用于IGHV突变状态。接受依鲁替尼治疗的患者无论是突变的IGHV还是未突变的IGHV都具有相似的 PFS。两个 [组] 都表现良好，60 个月 PFS 率高于 [60%]。

　　去年发表在Leukemia杂志上的 RESONATE-2 试验有一些生活质量 [QOL] 评估。3与苯丁酸氮芥相比，接受依鲁替尼治疗的患者 QOL 有所改善，这在我们分析长期数据时很重要，因为有些人担心临床试验的数据 [涉及]“超级患者”。特别是当他们在大型学术中心而不是社区中心完成时，我们在“现实生活”中看不到其他患者。伊布替尼停药令人担忧，尤其是来自对真实世界数据的评估中高达 42% [显示] 的不良反应 [AE]。但是，当您将其与化疗 [例如] 苯丁酸氮芥进行比较时，我们确实对改善的 QOL 进行了一些客观的测量。当您进行临床试验时，拥有数据并客观衡量对 QOL 的影响是很有用的。

       是否有数据支持将依鲁替尼与任何其他药物联合使用？

　　3 期试验 ALLIANCE AO41202 试验 [NCT01886872] 是一项包含 3 个组的 3 期试验。患者被随机分配至单药依鲁替尼、依鲁替尼加利妥昔单抗或苯达莫司汀加利妥昔单抗 [BR]。那是过去常用的化学免疫疗法之一，尤其是对于 65 岁以上患有合并症的患者。4

　　入选标准为65岁以上、ECOG体能状态小于2、中性粒细胞计数正常、血小板大于30,000/mm3、肌酐清除率大于40 mL/min、肝功能检查正常的患者。临床试验的经典纳入标准。某些东西被用于分层;尤其重要的是 del(11q) 状态，无论是否存在，以及 del(17p)。

　　每组 [有] 大约 180 名患者。患者继续接受依鲁替尼治疗，BR 组中的患者能够在疾病进展 1 年内转入依鲁替尼组。该试验的主要终点是 PFS。

　　含有依鲁替尼的两组均优于 BR。中位 PFS 仅达到 [in] BR 臂。重要的是要注意，这些临床试验为我们提供了随机数据，表明在依鲁替尼中加入利妥昔单抗并没有对治疗增加多少。你不能分离 Kaplan-Meier 曲线 [对于 PFS];你甚至不能在他们两个之间放一支笔。这是我已经适应的东西;当我使用依鲁替尼时，我不使用利妥昔单抗。

       在 ALLIANCE 试验中，依鲁替尼存在哪些安全问题？

　　在安全性方面，依鲁替尼与化学免疫疗法具有不同的安全性。在血液学上，BR 的 3/4 级 AE 多于依鲁替尼或依鲁替尼加单克隆抗体。对于非血液学 3/4 级 AE，它们在所有组中都具有可比性。伊布替尼组有一些猝死病例。有时根据报道——不仅是我们在使用依鲁替尼的患者中可以看到多达 10% 到 15% 的房颤，还有一些快速性心律失常的发作——当我们与患者讨论风险-收益时，我们需要继续强调.

       应考虑与依鲁替尼的其他哪些组合？

　　一项称为 iLLUMINATE 试验 [NCT02264574] 的 3 期随机临床试验，其中未经治疗且年龄超过 65 岁或患有合并症的 CLL 患者被随机分配至 2 个伊布替尼 420 毫克/日加 obinutuzumab 组，与苯丁酸氮芥和 obinutuzumab 相比.5

　　在意向治疗分析中，依鲁替尼联合 obinutuzumab 的组合在 PFS 方面更优，未达到中位 PFS，而苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 为 19 个月 [HR，0.23;95% CI，0.15-0.37;P< .0001]。他们估计依鲁替尼/奥比妥珠单抗组合的 30 个月 PFS 率为 79%，而苯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗组合为 31%。骨髓或血液中未检测到的可测量残留病灶具有可比性。

       在这种情况下是否可以考虑其他布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂？

　　数据已在 [先前的] ASH [美国血液学会年会] 上公布，并发表在《柳叶刀》上，关于在初治患者中进行的 3 期 Elevate CLL TN 试验 [NCT02475681]，其中将阿卡替尼[Calquence] 与通常的嫌疑人，obinutuzumab [Gazyva] 加苯丁酸氮芥 vs 阿卡布替尼加 obinutuzumab。6

　　这是一项涉及 530 多名参与者的大型试验。患者……年龄超过 65 岁并且有合并症。按 del(17p)、ECOG 表现状态和地理区域进行分层。患者被随机分为 3 组，1:1:1。

　　主要终点是 PFS，主要是比较阿卡布替尼与 obinutuzumab 与 obinutuzumab 与苯丁酸氮芥。次要终点是单药阿卡布替尼与奥比妥珠单抗/苯丁酸氮芥的 PFS、所有方案的总体反应率、至下一次治疗的时间、OS 和安全性。在独立审查允许后，患者能够从苯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗交叉到其他组。

　　该试验在中位随访 28 个月后达到了主要终点。显然，含阿卡替尼的组在PFS 方面更胜一筹，并且所有这些组都具有统计学意义。[在那些 IGHV 未突变的] 状态中，阿卡替尼加 obinutuzumab 似乎在该人群中可能比单药阿卡替尼更有利。OS，此时此刻，[对于 3 个手臂] 并没有什么不同，但这是一个简短的后续行动。

　　在添加具有某些 AE 的单克隆抗体时，我们需要小心使用 BTK 抑制剂。尤其是在开始时，阿卡替尼加单克隆抗体组的肺炎发生率高于阿卡替尼或 obinutuzumab/苯丁酸氮芥。尽管苯丁酸氮芥组发热性中性粒细胞减少症较高，但感染 [阿卡替尼组较高]。

       在 CLL 患者的前线还可以考虑哪些其他类别的药物？

　　现在有限的疗法不会永远持续下去。去年发表的一项试验，即 CLL14 研究 [NCT02242942]，是一项在世界多个地区对 430 多名患者进行的随机试验。有 2 个组，维奈托克加 obinutuzumab，另一个是苯丁酸氮芥/obinutuzumab。7

　　这个试验的好处是苯丁酸氮芥持续了 12 个周期，所以它的给药时间与维奈托克相同。12个月后完成治疗。您可以看到 [中位 OS 随访] 28 个月，维奈托克与 obinutuzumab 的 PFS 更优，维奈托克组合的 24 个月 PFS 率超过 88.1%，而苯丁酸氮芥组合为 64.1% [人力资源，0.35;95% CI，0.23-0.53;P< .001]。

　　经过 39.6 个月的中位随访，venetoclax 继续远远优于化学免疫治疗组。维奈托克加 obinutuzumab 的 36 个月 PFS 率为 82%，而苯丁酸氮芥/obinutuzumab 组为 50%。这是相当优越的，你需要意识到这些患者中有很多在12个月后就停止了治疗，所以很多人没有接受治疗，这令人印象深刻。

       能否查看导致批准伊布替尼与利妥昔单抗联合使用的数据？

　　3 期 ECOG 1912 试验 [NCT02048813] 涉及 500 多名患者，他们被随机分为 2 个组，即依鲁替尼加利妥昔单抗与 FCR。该试验的新颖之处在于，它是在 70 岁以下、ECOG 体能状态良好、肌酐清除率良好、合并症指数低的患者中进行的。8

　　依鲁替尼加利妥昔单抗组的 PFS 优于 FCR，3 年 PFS 率为 89% 与 71% [HR，0.39;P< .0001]。这尤其受到具有未突变IGHV的患者的推动。依鲁替尼加利妥昔单抗的组合被批准......基于这项 E1912 试验。

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