在肺癌中探索最佳辅助和新辅助治疗方案

　　近年来，免疫疗法在癌症治疗中仍然取得突破性进展，PD-L1/PD-1 和 CTLA-4 等免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现，尤其是在肺癌中，改善了患者的预后。从历史上看，ICIs atezolizumab (Tecentriq)、durvalumab (Imfinzi)、ipilimumab (Yervoy)、nivolumab (Opdivo) 和 pembrolizumab (Keytruda) 已在疾病的早期和转移阶段获得标准护理状态。努力达到最佳效益集中在 ICI 治疗之前使用免疫生物标志物;ICI 与化疗、放疗和酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的独特组合;ICI 药物的排序，ICI 治疗的持续时间;根据患者的组织病理学、分期和体能状态分层的 ICI 药物的使用。

　　2021 年探索了 HER2 突变疾病的显着数据集，以及新辅助和辅助设置中的靶向药物。

　　例如，DESTINY-Lung01 (NCT03505710) 试验评估了曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd)，一种 HER2 抗体-药物偶联物 (ADC)，在 HER2 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的疗效和安全性.研究结果在 2021 年欧洲肿瘤内科学会大会期间公布，并同时发表在新英格兰医学杂志上。1,2在这项研究中，91 名患者入组并进行了中位随访 13.1 个月(范围，0.7-29.1)。

　　据报道，患者的客观缓解率 (ORR) 为 55%(95% CI，44%-65%)，中位缓解持续时间为 9.3 个月(95% CI，5.7-14.7)。中位无进展生存期 (PFS) 和中位总生存期 (OS) 分别报告为 8.2 个月和 17.8 个月。该药物的安全性与之前报道的研究相似，46% 的患者报告了 3 级或更高的治疗相关不良事件 (TRAE)。报告的最常见的 TRAE 是中性粒细胞减少症，占 19% 的患者。

　　研究人员报告称，24 名患者发生了经裁定的药物相关间质性肺病 (ILD)(3 例为 1 级，15 例为 2 级，4 例为 3 级，2 例为 5 级)。其他生物标志物分析显示，不同 HER2 突变亚型以及未检测到 HER2 表达或 HER2 基因扩增的患者均有反应。

　　其他试验改进了免疫疗法组合，帮助临床医生确定最佳方案。3 期 POSEIDON 试验 (NCT03164616) 表明，在 NSCLC 患者中，与单独化疗相比，durvalumab 和化疗联合或不联合 tremelimumab 可显着改善 PFS。3

　　在国际肺癌研究协会 2021 年世界肺癌大会期间公布的研究结果表明，durvalumab/化疗的中位 PFS 为 5.5 个月(95% CI，4.7-6.5)，而 4.8 个月(95% CI) , 4.6-5.8) 单独化疗，导致疾病进展或死亡风险降低 26%(HR，0.74;95% CI，0.62-0.89;P= .00093)。

　　联合组的中位 OS 为 13.3 个月(95% CI，11.4-14.7)，而单独组为 11.7 个月(95% CI，10.5-13.1)，差异无统计学意义(HR，0.86; 95% CI，0.72-1.02;P= .07581)。

　　当 tremelimumab 加入联合治疗时，研究人员报告说 PFS 和 OS 有所改善。在这种情况下，中位 PFS 为 6.2 个月(95% CI，5.0-6.5)，而单独化疗为 4.8 个月(95% CI，4.6-5.8)(HR，0.72;95% CI，0.60-0.86;P = . 00031)。三药组和单纯化疗组的中位 OS 分别为 14.0 个月(95% CI，11.7-16.1)和 11.7 个月(95% CI，10.5-13.1)(HR，0.77;95% CI，0.65- 0.92;P= .00304)。

　　对于 POSEIDON，主要终点是盲法独立中央审查 (BICR) 的 PFS 和 durvalumab/化疗与单独化疗的 OS。次要终点是通过 BICR 和 OS 得出的 PFS，以及 durvalumab/tremelimumab 联合化疗与单独化疗相比具有血液肿瘤突变负荷(≥ 20 个突变/兆碱基)的患者的 OS。

　　其他结局指标包括 ORR、缓解持续时间 (DOR) 和 BICR 的最佳客观缓解，以及 1 年 PFS 率、健康相关的生活质量、安全性和耐受性。

　　确认的 ORR 为 durvalumab/化疗的 41.5%，durvalumab/tremelimumab 加化疗的 38.8%，以及单独化疗的 24.4%(图3)。durvalumab/化疗和单独化疗之间的比值比为 2.26(95% CI，1.61-3.19)，durvalumab/tremelimumab 加化疗和单独化疗之间的比值比为 2.00(95% CI，1.43-2.81)。

　　新辅助设置

　　在新辅助治疗中已经探索了许多靶向治疗。一项 2 期试验 (NCT03433469) 的更新结果评估了第三代 EGFR TKI 新辅助治疗奥希替尼 (Tagrisso)，显示可切除的EGFR突变 NSCLC患者的诱导病理完全缓解 (pCR) 率为 69%。4

　　在该研究中，患者在手术切除前或直至疾病进展或出现不可接受的毒性时，每天一次口服奥希替尼 80 毫克，持续 28 天，持续至少 1 个周期。如果有临床指征，研究人员可能会在手术前给予第二个周期的奥希替尼，患者在等待手术时可能会接受长达 2 周的额外治疗。

　　主要结果是主要 pCR，定义为新辅助奥希替尼后至少 10% 的残留存活肿瘤。其他疗效终点包括肿瘤降期、客观反应、pCR 率和 5 年无病生存率和总生存率。

　　在详细分析中，研究人员报告了 13 名接受奥希替尼治疗的患者的病理反应。6 名患者有 L858R 替换，7 名患者有外显子 19 缺失(del19)。

　　在 L858R 置换患者中，1 例观察到部分反应。该患者持续治疗 82 天，最佳放射学反应为 –50%。其余5例病情稳定的患者，疗程分别为64、37、62、62、43天;这些患者相应的最佳放射学缓解率分别为 –29%、–9%、0%、–25% 和 –7%。

　　对于可切除的 NSCLC，尚无获批的新辅助 EGFR TKI。研究人员已经评估了在这种情况下为EGFR突变 NSCLC患者使用的各种药物，结果表明病理反应率有改善的趋势。奥希替尼被批准作为肿瘤具有EGFR外显子 del19 或外显子 21 L858R 突变的非小细胞肺癌患者的肿瘤切除术后辅助治疗。5 该药物的批准是基于 3 期 ADAURA 试验 (NCT02511106) 的结果，该试验比较了第三代EGFR TKI 联合安慰剂治疗完全切除的 IB 至 IIIA 期EGFR突变 NSCLC患者。

　　在 NEOSTAR 2 期随机试验 (NCT03158129) 中，研究人员评估了新辅助纳武单抗或纳武单抗/伊匹单抗。6该研究以主要病理缓解 (MPR) 作为主要终点，对 44 名可手术的非小细胞肺癌患者进行了随访。

　　对每个治疗组的 MPR 率与新辅助化疗的历史对照进行了测试。nivolumab/ipilimumab 组在 21 名患者中达到了预先指定的主要终点阈值 6 MPR，实现了 38% 的 MPR 率 (8/21)。研究人员报告说，纳武单抗组的 MPR 率为 22% (5/23)。在试验中切除的 37 名患者中，nivolumab 和 nivolumab/ipilimumab 的 MPR 率分别为 24% (5/21) 和 50% (8/16)。与 nivolumab 相比，nivolumab/ipilimumab 导致更高的病理完全缓解率(10% 对 38%)、存活率较低的肿瘤(中位数为 50% 对 9%)以及更高频率的效应、组织驻留记忆和效应记忆 T 细胞.

　　CheckMate 816 (NCT02998528) 试验的结果是一项随机、3 期、开放标签研究，评估了纳武单抗加化疗与化疗作为可切除 NSCLC 的新辅助治疗，在意向治疗人群 (ITT) 中与化疗相比显着提高了 pCR 率)(24.0% 对 2.2%;优势比 13.94 [99% CI 3.49-55.75];P< .0001)。7

　　纳武单抗联合化疗与单独化疗相比，pCR 的改善在包括疾病分期、PD-L1 和肿瘤突变负荷在内的关键亚组中是一致的。研究人员表示，纳武单抗联合化疗还提高了 ITT 人群的 MPR 率(36.9% 对 8.9%)、ORR(53.6% 对 37.4%)和影像学降期率(30.7% 对 23.5%)。

　　研究人员报告说，根据独立审查，该试验达到了第一个主要终点，联合治疗与单药治疗的患者 pCR 有统计学显着改善。nivolumab 加化疗的安全性特征与该联合方案的已知特征一致，并且添加 nivolumab 不会降低进行手术的能力。

       佐剂设置

　　FDA 批准 atezolizumab 用于肿瘤在 1% 或更多肿瘤细胞中表达 PD-L1 的 II 至 IIIA 期非小细胞肺癌患者的切除和铂类化疗后的辅助治疗。8 FDA 还批准了 Ventana PD-L1(SP263 ) 检测作为伴随诊断设备选择 NSCLC 患者进行 atezolizumab 辅助治疗。

　　主要疗效结果衡量指标是无病生存期 (DFS)，由研究者在主要疗效分析人群(n = 476)中评估的 II 至 IIIA 期 NSCLC 患者中，PD-L1 表达在 1% 或更多的肿瘤细胞上(TC) (PD-L1 ≥ 1% TC)。与最佳支持治疗 (BSC) 组的 35.3 个月(95% CI，29.0-NE)相比，atezolizumab 组患者的中位 DFS 未达到(95% CI，36.1-不可估计 [NE])(HR 0.66; 95% 置信区间：0.50, 0.88;P= .004)。

　　在对 PD-L1 TC ≥ 50% 的 II 至 IIIA 期 NSCLC 患者进行的预设次要亚组分析中，DFS HR 为 0.43(95% CI，0.27-0.68)。在对 PD-L1 TC 1% 至 49% 的 II 至 IIIA 期 NSCLC 患者进行的探索性亚组分析中，DFS HR 为 0.87(95% CI，0.60-1.26)。

　　接受阿特珠单抗治疗的患者最常见 (≥ 10%) 的不良反应，包括实验室异常，包括天冬氨酸转氨酶升高、血肌酐升高、丙氨酸转氨酶升高、高钾血症、皮疹、咳嗽、甲状腺功能减退、发热、疲劳/虚弱、肌肉骨骼疼痛、外周神经病、关节痛和瘙痒。

　　在美国临床肿瘤学会 2021 年年会上，评估 atezolizumab 的 IMpower010 (NCT02486718) 的结果表明，与相比之下，疾病复发或死亡的风险降低了 34%(HR，0.66;95% CI，0.50-0.88)已切除 PD-L1 阳性 II 至 IIIA 期 NSCLC 患者的 BSC。9

　　在这项研究中，研究人员试图将免疫治疗的益处扩展到 IB 至 IIIA 期疾病的患者，这些患者接受了完整的肿瘤切除术后顺铂加培美曲塞(Alimta)、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨化疗 1 至 4 个周期。在这些治疗之后，1005 名患者被随机分配接受每 21 天 1200 毫克的 atezolizumab 治疗 16 天或 BSC。

　　参与者在研究开始时按 PD-L1 表达状态进行分层。主要终点是 PD-L1 在 1% 或更多肿瘤细胞上表达的 II 至 IIIA 期疾病患者的 DFS;II 期至 IIIA 期队列中的所有随机患者;以及患有 IB 至 IIIA 期疾病的 ITT 人群。对于所有 II 期至 IIIA 期疾病随机分组的患者，HR 为 0.79(95% CI，0.64-0.96;P= .02)。在 ITT 人群中，DFS 没有超过统计显着性的阈值(HR，0.81;95% CI，0.67-0.99;P= .04)。

　　NADIM-ADJUVANT (NCT04564157) 是一项针对 IB 至 IIIA 期完全切除 NSCLC 患者的辅助化疗与化学免疫治疗的 3 期研究。9

　　主要目标是 DFS，定义为从随机化到最早事件的时间，定义为疾病复发、任何新的肺癌(甚至在对侧肺中)或任何已知时间点的任何原因导致的死亡。

　　在这项于 2021 年 1 月启动的试验中，210 名患者将按 1:1 的比例随机分配到实验组(n = 105)，并接受辅助化疗/免疫治疗和维持性辅助免疫治疗。在对照组中，患者将接受辅助化疗(n = 105)。

　　随机分配到实验组的患者将接受 nivolumab 360 mg 加紫杉醇 200 mg/m2 加卡铂作为辅助治疗，然后每 4 周(+/- 3 天)使用 nivolumab 480 mg 进行 6 个周期的维持辅助治疗。随机分配到对照组的患者将接受紫杉醇 200 mg/m2加卡铂，然后进行 2 次观察访问。预计完工日期为 2027 年 6 月。

　　总体而言，新辅助免疫疗法在 NSCLC 患者中表现出令人鼓舞的活性和良好的安全性，免疫疗法组合的早期发现显示出前景。最有效的治疗策略——辅助、新辅助或辅助加新辅助方案的某种组合——仍不清楚。正在进行的试验致力于确定最佳治疗顺序。

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