2021 年 NSCLC 靶向治疗选择进一步扩大

　　针对致癌驱动因素的治疗极大地改变了非小细胞肺癌患者的治疗选择和结果，出现了新的治疗选择。

　　“[已知]致癌驱动因素的数量每年都在增加，”加利福尼亚州拉霍亚加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的医学肿瘤学家和医学教授 Lyudmila A. Bazhenova 在接受采访时说。 Oncology™ 中的靶向治疗(第 311 页的图)。“重要的是不要[低估患者的司机]——或完全跳过基因分型——因为药物具有相当显着的功效，重要的是不要错过为患者提供这些治疗的机会。”

　　在第 39 届年度化疗基金会研讨会 (CFS®) 上发表演讲之前，Bazhenova 强调了 NSCLC 患者的活跃研究领域，其中几种新的靶向药物可以改善这些患者的个性化医疗。

       索托拉西

　　在大约 30% 的 NSCLC 患者中观察到KRAS突变，在 13% 的肺腺癌患者中观察到KRASG12C 改变。由于KRAS对 GTP的高亲和力，以前证明靶向疗法的发现具有挑战性。2研究人员已经证明了 2 种新型小分子抑制剂的前景，它们均针对KRASG12C：索托拉西 (Lumakras) 于 5 月获得 FDA 的加速批准，而阿达格拉西 (MRTX 849) 获得 FDA 的突破性治疗指定六月。3,4

　　索托拉西是一种 KRAS G12C 抑制剂，在 1/2 期 CodeBreaK 100 试验 (NCT03600883) 中进行了评估。5

　　研究人员在单臂试验中招募了 126 名携带KRASG12C 突变的NSCLC 患者，患者每天一次口服索托拉西 960 mg，直至疾病进展。5

　　截至 2021 年 3 月 15 日的数据截止日期，124 名可评估疗效的患者的客观缓解率 (ORR) 为 37.1%(95% CI，28.6%-46.2%)，其中包括 4 名完全缓解(CR)。

　　中位随访 15.3 个月，中位缓解持续时间 (DOR) 为 11 个月(95% CI，6.9-不可估计 [NE])，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月(95% CI，5.1-8.2)。中位总生存期 (OS) 为 12.5 个月(95% CI，10.0-NE)。5

　　在安全性方面，未发生致命的治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的任何级别的 TRAE 包括腹泻 (31.7%)、恶心 (19.0%) 和丙氨酸转氨酶升高 (15.1%)。导致剂量调整的 TRAE 发生在 22.2% 的患者中，导致治疗中断的 TRAE 发生在 7.1% 的患者中。5

　　验证性 3 期 CodeBreak 200 试验 (NCT04303780) 在预先治疗过的KRASG12C 突变 NSCLC患者中评估索托拉西与多西他赛的疗效正在进行中。

　　阿达格西布是一种有效的 KRAS G12C 共价抑制剂，在 1/2 期 KRYSTAL-1 试验 (NCT03785249) 的结果中证明了该患者群体的临床活性。共有 79 名预先治疗过的携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者每天两次接受阿达格西布 600 mg。

　　在 51 名可评估疗效的患者中，截至 2020 年 8 月 30 日的数据截止日，ORR 为 45%。据报道，26 名患者病情稳定。中位治疗持续时间为 8.2 个月。6

　　85% 的患者报告了任何级别的 TRAE。最常报告的任何级别的 TRAE 是恶心 (54%)、腹泻 (51%) 和呕吐 (35%)。30% 的患者发生 3/4 级 TRAE，2% 的患者发生 5 级 TRAE。6

　　3 期 KRYSTAL-12 试验 (NCT04685135) 将评估阿达格西布600 mg 与多西他赛对携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者的疗效，这些患者在接受基于铂的方案和免疫检查点抑制剂治疗期间或之后出现进展。该研究将招募大约 450 名患者，目前正在美国、欧洲和亚洲招募患者。7

　　“对KRAS 突变型 NSCLC患者的疗效不如对其他致癌驱动因素的疗效，”巴热诺娃指出。“[然而]，我们对 [这些药物] 感到非常兴奋，因为它们是我们可以用于这些患者的第一批药物。但是，当然，我们需要主要通过使用联合治疗来提高反应率。”

       大都会

　　据报道，3% 至 7% 的 NSCLC 患者发生MET扩增。MET 中罕见但可操作的突变包括MET外显子 14 跳跃突变，其在 NSCLC 中的发生率约为 3%。两种药物——卡马替尼(Tabrecta) 和 特泊替尼(Tepmetko)——已获得 FDA 的加速批准;特泊替尼是最近的，2月3日收到批准8,9

　　2 期 VISION 试验 (NCT02864992) 评估了高选择性 MET 抑制剂特泊替尼在患有MET外显子 14 跳跃改变或 MET 扩增的晚期非小细胞肺癌成年患者中的疗效。特泊替尼以 500 mg 的剂量给药，每天两次。疗效人群(n = 99)中患者的中位年龄为 74 岁(范围，41-94 岁)。10

　　疗效人群的 ORR 为 46%(95% CI，36%-57%)，中位 DOR 为 11.1 个月(95% CI，7.2-NE)。中位 PFS 为 8.5 个月(95% CI，6.7-11.0)。10

　　在安全人群的 152 名患者中，89% 经历了任何级别的 AE。最常见的任何级别的 AE 是外周水肿 (63%)、恶心 (26%) 和腹泻 (22%)。15% 的患者报告了与特泊替尼相关的严重 AE，并导致 11% 的患者永久停止治疗。10

　　卡马替尼是一种选择性 MET 抑制剂，在Geometry Mono-1 2 期研究 (NCT02414139) 中对EGFR野生型晚期 NSCLC成年患者进行了评估。患者每天两次接受口服卡马替尼 400 毫克。该研究包括 97 名具有MET外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者和 210 名具有MET扩增的非小细胞肺癌患者。11

　　先前接受过治疗的携带MET外显子 14 跳跃突变的NSCLC 患者(n = 69)的 ORR 为 41%(95% CI，29%-53%)，中位 DOR 为 9.7 个月(95% CI，5.6-13.0) .携带MET外显子 14 跳跃突变(n = 28)的初治非小细胞肺癌患者的 ORR 为 68%(95% CI，48%-84%)，中位 DOR 为 12.6 个月(95% CI，5.6-NE) )。11

　　在 1 期 PROFILE 1001 研究 (NCT00585195) 的扩展队列中，对69 名携带MET外显子 14 改变的晚期 NSCLC 患者评估了克唑替尼(Xalkori) 的抗肿瘤活性和安全性，这是一种具有强效抗肿瘤活性的多激酶抑制剂。克唑替尼以 250 毫克的剂量口服给药，每天两次，连续 28 天一个周期。研究人群的中位年龄为 72 岁(范围，34-91 岁)，大多数患者接受过 1 次晚期疾病治疗(42%)。12

　　可评估疗效的患者(n = 65)的 ORR 为 32%(95% CI，21%- 45%);5% 达到了 CR。中位 DOR 为 9.1 个月(95% CI，6.4-12.7)，中位反应时间为 7.6 周(范围，3.7-16.3)。12

　　最常见的任何级别的 TRAE 是水肿 (51%)、视力障碍 (45%) 和恶心 (41%)。分别有 38% 和 7% 的患者发生与剂量减少或永久停止治疗相关的 TRAE。12

　　沃利替尼 是一种高度选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂，在一项 2 期研究 (NCT02897479) 中在肺肉瘤样癌和其他类型的携带MET外显子 14 跳跃突变的 NSCLC 患者中进行了检查。体重至少 50 公斤的患者口服 600 毫克沃利替尼，体重低于 50 公斤的患者口服 400 毫克，每天一次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。接受治疗的患者(N = 70)的中位年龄为 68.7(范围，51.7-85.0)。13

　　在 61 名可评估疗效的患者中，ORR 为 49.2%(95% CI，36.1%-62.3%)，疾病控制率为 93.4%(95% CI，84.1%-98.2%)。中位 DOR 为 9.6 个月(95% CI，5.5-未达到)。中位治疗持续时间为 6.8 个月(范围，0.2-37.3)。13

　　大多数患者经历了任何级别的 AE (98.6%)，41.4% 经历了 3 级或更高级别的 AE。14.3% 的患者报告了导致剂量中断的 TRAE。13

　　HER2 研究人员也在积极评估靶向 HER2 畸变在 NSCLC 患者中的作用。大约 59% 的 NSCLC 患者发生 HER2 过表达。HER2 突变见于 1% 至 5% 的 NSCLC 患者，最常见的突变发生在外显子 20(所有 HER2 突变的 80%-90%)。14

　　Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 是一种 HER2 导向的抗体药物偶联物 (ADC)，已在 2 期 DESTINY-Lung01 试验 (NCT03505710) 中对 HER2 突变 NSCLC 患者进行了评估，该偶联物已在乳腺癌和胃癌中显示出疗效)。该试验共招募了 91 名患者，中位年龄为 60 岁(范围，29-88 岁)。曲妥珠单抗 deruxtecan 以 6.4 mg/kg 的剂量静脉内给药。15

　　ORR 为 55%(95% CI，44%-65%)，1 名患者达到 CR。中位 DOR 为 9.3 个月(95% CI，5.7-14.7)，中位反应时间为 1.5 个月(范围，1.2-9.3)。中位 PFS 为 8.2 个月(95% CI，6.0-11.9)和中位 OS(95% CI，13.8-22.1)。15

　　在安全性方面，97% 的患者经历了 AE;最常见的任何级别的 AE 是恶心 (73%)、疲劳 (53%) 和脱发 (46%)。34% 的患者发生导致剂量减少的 AE，32% 的患者发生剂量中断。26% 的患者报告了任何级别的经裁定的药物相关间质性肺病。15

　　根据先前的研究结果，FDA 授予曲妥珠单抗 deruxtecan 突破性指定，用于治疗在铂类化疗方案治疗中或治疗后出现进展的 HER2 突变转移性 NSCLC 患者。16

　　“我们对 ADC 的抗性仍然知之甚少，”巴热诺娃说。“这些是我们在胸部肿瘤学领域的新药。对于 HER2 外显子 20 插入，希望 ADC 在某个时候获得批准。这里未满足的需求是了解患者会产生何种类型的耐药性，并更好地了解如何预测患者是否患有间质性肺病。”

　　Bazhenova 指出，对耐药机制的理解超出了 ADC 的范围。“在这一点上，我们还不知道在药物耐药性方面该怎么做，”她说，并补充说正在进行调查工作以优化测序和组合策略。

       表皮生长因子受体

　　在 CFS 会议期间，医学博士 Zofia Piotrowska 继续讨论针对 NSCLC 的靶向治疗，重点是EGFR定向治疗。

　　“[EGFR外显子 20 插入突变是]块上的新孩子，我知道人们对这些突变很感兴趣，”波士顿哈佛医学院医学助理教授 Piotrowska 在她的 CFS 演讲中评论道。

　　Piotrowska 指出，EGFR外显子 20 插入突变 NSCLC患者的一线治疗仍然是含或不含免疫治疗的铂双药化疗。然而，在第二线中，现在有可用的靶向治疗。amivantamab (Rybrevant) 和 mobocertinib (Exkivity) 在铂类化疗后获得批准。9

　　Amivantamab 是一种EGFR和MET靶向双特异性抗体，在先前接受过治疗的EGFR外显子 20 插入阳性 NSCLC(n = 81)患者的 1 期 CHRYSALIS中显示 ORR 为 40%(95% CI，29%-51%)试用 (NCT02609776)。三名患者达到 CR，中位 DOR 为 11.1 个月(95% CI，6.9-未达到)。中位 PFS 为 8.3 个月(95% CI，6.5-10.9)。17

　　Piotrowska 指出，amivantamab 的许多毒性与EGFR和MET 相关。任何级别最常见的 TRAE 包括皮疹 (86%)、输液相关反应 (66%)、甲沟炎 (42%)、口腔炎 (18%)、瘙痒 (17%) 和低白蛋白血症 (15%)。输液相关反应通常出现在第 1 个治疗周期的第 1 天，并且通过分次给药和类固醇治疗得到改善。17

　　Mobocertinib 是一种口服 EGFR 抑制剂，在一项 1/2 期试验中，在铂类预处理的EGFR外显子 20 插入阳性 NSCLC(n = 114)患者中的 ORR 为 28%(95% CI，20%-37%)。NCT02716116)。中位 PFS 为 7.3 个月(95% CI，5.5-9.2)，中位 DOR 为 17.5 个月(95% CI，7.4-20.3)。18

　　mobocertinib 治疗出现的任何级别 AE 包括腹泻 (91%)、皮疹 (45%)、甲沟炎 (38%)、厌食 (35%)、恶心 (34%)、皮肤干燥 (31%)、呕吐 (30%) 、肌酐增加 (25%) 和口腔炎 (24%)。21% 的患者腹泻为 3 级。25% 的患者需要减少剂量，17% 的患者停止治疗。18

　　正在探索针对EGFR外显子 20 插入突变的几种药物，以及对更高剂量的奥希替尼 (Tagrisso) 的研究。目前，需要更多数据来确定这两个代理的事件序列。

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