瑞博西尼的临床试验

临床实验概略

瑞士诺华制药有限公司为点评瑞博西尼医治晚期乳腺癌的作用和安全性,方案展开15项Ⅰ~Ⅲ期临床研讨,共归入2 929例患者,其间Ⅰ期临床7项644例,Ⅰ/Ⅱ期临床3项207例,Ⅱ期临床2项238例和Ⅲ期临床3项1 840例,包含单用瑞博西尼与安慰药对照;以及与已同意上市的抗癌药联用,如来曲唑(letrozole)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、卡培他滨(capecitabine)、氟维司群(fulvestrant)、帕博西尼(palbociclib)和生物制品曲妥珠单抗(trastuzumab)等,并探究与该公司正在研发的抗乳腺癌候选新药联用,调查是否能增强作用,下降不良反应,如与Alpelisib(BYL-719)、Buparlisib (BKM120)和LSZ102等联用等。至FDA同意瑞博西尼上市之际,有11项临床实验已完毕,尚有4项临床实验正在进行中[1-4]。

临床实验的当选规范 ①带有部分复发或搬运性的晚期乳腺癌,已不合适采纳彻底治愈性医治的妇女患者;②患者处于绝经期,之前曾做过双侧卵巢切除术,年纪≥60岁,或年纪<60岁,但在没有进行化疗的状况下,或服用他莫昔芬(tamoxifen),托瑞米芬(toremifen)及按捺卵巢功能的药物以及使用促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和雌二醇等已停经≥12个月;绝经期的断定依据当地正常状况而定;在参加临床实验期间,没有进行卵巢放疗或服用促黄体激素开释激素激动药,如醋酸戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林;③患者之前没有为晚期疾病进行全身性抗肿瘤医治;④当地实验室组织学和(或)细胞学查看证明确诊为雌激素受体阳性和(或)孕酮受体阳性乳腺癌;⑤患者在原位杂交实验证明为HER-2-乳腺癌或免疫组化(immunohistochemistry,IHC)状况为0,+或++,若IHC为++,需要当地实验室测定原位杂交实验,包含荧光原位杂交实验(fluorescence in situ hybridization,FISH),色素原位杂交实验(chromogenicin situ hybridization,CISH)或银染原位杂交实验(silver in situ hybridization,SISH)断定为阴性;⑥患者必须有可测量的疾病病灶,即,依据实体肿瘤的作用点评规范1.1 版(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1),患者至少有一个可测量的病灶(肿瘤病灶从前用X射线医治过或承受过部分医治也视为可测量的病灶,若医治完成后,在医治部位的病况恶化,应有明晰的病历记载)或如果在筛查时没有可测量的疾病灶,但至少必须有一个首要的溶骨性病灶也属契合条件。⑦患者的行为状况契合东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 的0级或1级[1-4]。

临床实验的扫除规范 ①患者承受过任何CDK4/6按捺药医治过;②患者此前承受过任何全身抗癌药医治晚期乳腺癌,包含激素和化疗药;但为乳腺癌承受新的辅佐医治是契合要求的,若新的辅佐医治包含来曲唑或阿那曲唑(anastrozole),从完成医治至承受随机临床实验停药距离必需>12个月;晚期乳腺癌为参加随机临床实验,之前承受≤ 14 d来曲唑或阿那曲唑契合要求的;患者参加随机临床实验,之前承受任新的抗癌药辅佐医治,必需中止服药5个半衰期或7 d,以时刻最长为准;③患者一起服用其他抗癌药;④患者并发恶性肿瘤或在进入随机临床实验3年内并发恶性肿瘤,已得到充沛医治者在外;一起患有基底细胞或鳞状细胞癌,非黑色素瘤的皮肤癌或宫颈癌已彻底治愈性切除术者;⑤患者有活泼性心脏病、心功能妨碍病史,包含进入研讨前12个月内呈现心绞痛、症状性心包炎或心肌梗死;充血性心力衰竭(纽约心脏协会心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级的病历记载;有心肌病的病历记载;经过多门控收集(multi-gated angiograms,MUGA)的数据,用扫描或超声心动图(echocardiogram,ECHO)测定患者左心室的射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<50%;在此前12个月有任何心律失常病史,即左心室心律失常、室上性心律失常、结性心律失常或传导异常;在挑选期内,有以下任何心脏参数:心动过缓(静息时心率<50次·min-1)、心动过速(静息时心率>90次·min-1)、心电图的PR间期>220 ms,QRS间期 >109 ms或QTcF >450 ms;收缩压>160或<90 mmHg;⑥现在服用下列药物,在开端医治实验前7 d,不能继续服用:已知有强CYP3A4诱导药或按捺药,已知有延伸QT间期或诱发室性心动过速危险的药物;医治安全系数狭隘,绝大多数是经过CYP3A4代谢的药物;中草药制剂或中成药[1-4]。

临床作用首要调查目标 挨近20个月PFS,PFS是研讨的首要结尾,其界说为从随机实验之日至首次记载疾病开展或任何原因引起的逝世之时的累计时刻,PFS将依据RECIST 1.1规范,经过部分放射学测定进行点评[1-4]。

临床作用非必须调查目标 ①总生存期(overall survival,OS),从随机实验之日起,至任何原因逝世之日止的累计时刻,约65个月;②总应对率(overall response rate,ORR),依据RECIST 1.1规范,其界说为最佳彻底应对(complete response,CR)或部分应对(partial response,PR) 的患者份额,时刻约20个月;③临床获益率(clinical benefit rate,CBR),依据RECIST 1.1规范,CBR界说为CR,PR或病况安稳(stable disease,SD) 继续24周以上的患者份额;④行为状况终究恶化的时刻,评分记载记载依照ECOG界说行为状况恶化的时刻约20.5个月,从随机实验之日起至有一项评分低于基线的时刻;⑤瑞博西尼的安全性和耐受性,时刻约21个月,依据常见不良反应事情点评规范 (common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.03版断定不良反应的类型、发作频率、严重性和实验室测定毒副作用;⑥断定10%患者日子质量(quality of life,QOL)恶化的时刻,依据欧洲癌症医治研讨组织(European Organization for Research on Treatment of Cancer,EORTC)拟定日子质量问卷调查表(quality of life questionnaire,QLQ)中心量表(C-30)之QOL评分规范,时刻约20个月,从随机实验之日起,至事情发作之日止,至少有10%患者相对于基线的评分,在阈值上没有进一步改进或任何原因逝世;⑦QTc间期,测定时刻为基线、第1阶段~第9阶段的第1天,经心律校对的Q波开端至T波完毕[1-4]。

临床实验一

实验代号为MONALEESA-2,临床实验编号为NCT01958021,是一项跨国多中心,随机,双盲,安慰药对照与抗癌药来曲唑联用医治晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床实验,归入668例此前未承受过医治,带有HR+,HER2-,绝经后晚期乳腺癌患者,随机分为医治组(n=334)和安慰药对照组(n=334)[2-4]。

医治前患者的状况 此前两组曾承受新辅佐或辅佐化疗别离为43.7%(146/334)和43.4%(145/334);承受内分泌医治别离为52.4%(175/334)和51.2%(171/334)。患者ECOG行为状况评分为0级,医治组与安慰药组别离为61.4%(205/334)和60.5%(202/334);评分为1级别离为38.6%(129/334)和39.5%(132/334)。疾病的开展阶段,处于Ⅲ期别离为0.3%(1/334)和0.9%(3/334);处于Ⅳ期别离为99.7%(333/334)和99.1%(331/334)。激素受体状况:雌激素受体阳性别离为99.4%(332/334)和99.7%(333/334);孕激素受体阳性别离为81.1%(271/334)和83.2%(278/334)。无疾病开展距离时刻,新确诊的疾病别离34.1%(114/334)和33.8%(113/334);现有的疾病,别离为65.9%(220/334)和66.2%(221/334),其间,≤12个月别离为1.2%(4/334)和3.0%(10/334);>12~24个月别离为4.2%(14/334)和4.5%(15/334);>24个月别离为60.5%(202/334)和58.4%(195/334);不知道时刻别离为0%和0.3%(1/334)。癌变搬运部位数,0处别离为0.6%(2/334)和0.3%(1/334);1处别离为29.9%(100/334)和35.0%(117/334);2处别离为35.3%(118/334)和30.8%(103/334);≥3处别离为34.1%(114/334)和33.8%(113/334)。癌变搬运位置,乳房别离为2.4%(8/334)和3.3%(11/334);骨骼任何部位别离为73.7%(246/334)和73.1%(244/334);仅一处骨骼别离为20.7%(69/334)和23.4%(78/334);肝、肺及其他内脏别离为59.0%(197/334)和58.7%(196/334);淋巴结别离为39.8%(133/334)和36.8%(123/334);其他器官别离为10.5%(35/334)和6.6%(22/334) [2-4]。

医治方案 两组别离口服瑞博西尼600 mg或安慰药,每天1次,连续21 d,停药7 d,28 d为一个阶段,两组一起加服来曲唑2.5 mg,每天1次,共28 d,直至疾病开展或不可承受的毒性[2-4]。

医治成果 ①断定最佳ORR如下:CR,医治组和安慰药组别离为2.7%(9/334)和2.1%(7/334);PR别离为38.0%(127/334)和25.4%(85/334);SD别离为28.4%(95/334)和33.2%(111/334);既无彻底应对也无疾病开展别离为19.8%(66/334) 和22.5%(75/334);开展性疾病别离为5.7%(19/334) 和12.0%(40/334);状况不知道别离为5.4%(18/334)和4.8% (16/334)。②ORR的病例数及95%CI,别离为40.7%(136/334),95%CI:(35.4%~46.0%)和27.5%(92/334),95%CI:(22.8%~32.3%);CBR别离为79.6%(266/334),95%CI:(75.3%~84.0%)和72.8%(243/334),95%CI:(68.0%~77.5%)。③基线可测疾病患者数别离为256例和245例,断定最佳ORR如下:CR,医治组和安慰药组别离为3.1%(8/256)和2.4%(6/245);PR别离为49.6%(127/256)和34.7%(85/245);SD别离为37.1%(95/256)和45.3%(111/245);开展性疾病别离为5.1%(13/256)和12.7%(31/245);状况不知道别离为5.1%(13/256)和4.5%(11/245)。④ORR别离为52.7%(135/256),95%CI:(46.6%~58.9%)和37.1%(91/245),95%CI:(31.1%~43.2%);CBR别离为80.1%(205/256),95%CI:(75.2%~85.0%)和71.8%(176/245),95%CI:(66.2%~77.5%)。医治组比对照组可削减疾病开展或HR达 44%[95%CI:(0.429%~0.720%); P<0.01],并显着延伸所有患者集体9.3个月PFS[2-4]。

归纳上文所述，可以瑞博西尼医治作用十分显著。

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