瑞博西尼的临床药物作用

1 非临床药理毒理学

致畸、致突变

没有对瑞博西尼进行癌病变研讨。瑞博西尼无基因毒性,体外细菌回复骤变Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及体内大鼠骨髓微核致染色体开裂试验均为阴性。

对生殖能力的影响

没有在动物中对瑞博西尼进行影响生育力的研讨。在大鼠和犬重复给予喂饲瑞博西尼的毒性研讨中,每天给药1次,接连3周,停药1周,大鼠给药剂量为瑞博西尼≥75 mg·kg-1,犬的剂量为≥1 mg·kg-1,别离喂饲26及39周,观察到雄性动物睾丸有萎缩性改变。大鼠和犬的睾丸呈现生精小管上皮细胞的退行性变性,精子削减症,附睾中管腔细胞碎片和大鼠附睾上皮细胞的空泡构成。大鼠和犬的给药剂量其全身药物触摸量,依据药物浓度-时刻曲线下面积(AUC)核算,别离相当于人用最高引荐日剂量600 mg AUC触摸量的1.4和0.03倍。上述不良效应或许直接与睾丸生殖细胞抗增殖效果有相关,导致生精小管的萎缩,但在大鼠和犬中止给药4周后显现可逆性趋势。

动物药理毒理学

在体内对犬进行心脏安全性研讨,犬触摸类似于患者所承受瑞博西尼600 mg的引荐剂量,显现与剂量和浓度相关的QTc间期延伸。当药物触摸量升高时,约为预期临床药物峰值浓度(Cmax)的5倍时,或许诱发室性期前缩短(premature ventricular contractions,PVCs)的发生。

临床药理毒理学

作用机制

瑞博西尼是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4/6,CDK4/6)按捺药,这些激酶与细胞D-型周期蛋白(D-cyclin)结合,构成活性复合物后,对调理细胞周期进程和细胞增殖的信号通路中起关键效果。D-型周期蛋白复合物使视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRb) 磷酸化,调理细胞周期由G1期向S1期改变,调控细胞转录,发动DNA组成。而瑞博西尼将细胞周期阻滞于G1期,从而起到按捺肿瘤增殖的效果。在体外,瑞博西尼在乳癌细胞系中,能下降pRb磷酸化使细胞周期阻滞在G1期,并减缓乳癌细胞系的细胞增殖,在体内,大鼠人肿瘤细胞异种移植模型,单次给予瑞博西尼,能使肿瘤体积削减,此效应与按捺pRb磷酸化有相关性。在患者雌激素受体阳性乳腺癌移植瘤模型的研讨中,瑞博西尼与抗雌激素药来曲唑联用,与各药单用比较,对肿瘤成长的按捺效果添加。

药效学的心脏电生理学

点评瑞博西尼对晚期乳腺癌患者QTc间期的影响,在单次给药后和稳态时一式3份同步检测心电图中进行。一项归入267例患者的药动学/药效学剖析研讨,服用瑞博西尼剂量规模为50~1 200 mg,包含193例患者服用600 mg剂量,剖析成果提示,瑞博西尼对QTc间期的延伸,与药物浓度的添加有相关性。给予600 mg引荐剂量,在Cmax稳态时,QTcF间期预算值从基线的均数改变为22.9 ms[90%CI:(21.6,24.1) ms]。

药动学

瑞博西尼在50~1 200 mg剂量规模内,无论是单次给药仍是屡次重复给药,其Cmax和AUC都显现超正相关添加。重复给予600 mg,每天1次,一般在8 d后到达稳态时,瑞博西尼几许均数积储比为2.51(规模0.97~6.40) 。

吸收 瑞博西尼给药后,到达Cmax的时刻tmax为1.0~4.0 h。与空腹比较,进食高脂高热餐(3.34~4.18 kJ),其间,约50%来自脂肪,35%来自碳水化合物,15%来自蛋白质,不影响对瑞博西尼的的吸收速率和程度。Cmax几许均值比值(geometric mean ratio,GMR)为1.00,90%CI:(0.898,1.11)%; AUCinf GMR为1.06,90%CI:(1.01,1.12)%[1-3]。

散布 瑞博西尼在体外与人血浆蛋白的结合率约70%,在(10~10 000) ng·mL-1规模内与药物浓度无关。在体内,瑞博西尼平等散布于红细胞和血浆内,血与血浆的比值为1.04。集体药动学剖析成果标明,稳态时表观散布容积(Vss/F)为1 090 L。

代谢 体表里研讨标明,瑞博西尼在人体内首要经过肝脏细胞色素CYP3A4酶进行广泛代谢。单次口服放射性标记瑞博西尼600 mg,首要代谢途径涉及氧化[脱烷基化,C-键和(或)N-键的氧合效果及2H-键的氧化反响]和这以后的结合反响。瑞博西尼的初级代谢物经过N-乙酰化、硫酸化、半胱氨酸共轭结合,糖基化和葡萄糖醛酸化效果发生次级结合物。在循环中首要代谢衍生物约占44%,包含代谢物M13(CCI284,N-羟基化物),M4(LEQ803,N-去甲基化物)和M1(次级葡萄糖醛酸苷)等,其预算值约占总放射性的9%,9%和8%,别离为瑞博西尼触摸量的22%,20%和18%。瑞博西尼的临床效果和安全性首要来自母体化合药,循环中代谢物的贡献率可忽略不计。从粪便和尿中收回的代谢物中,未改变的原型药物别离占17%和12%,代谢物LEQ803别离约占给药量的14%和4%,其他代谢物的检丈量均小于3%给药剂量。

消除 晚期癌症患者口服瑞博西尼600 mg,在稳态时,依据积蓄比值核算,血浆有用半衰期的几许均值为32.0 h 变异系数(coefficient of variation,CV)为63%,表观口服清除率(CL/F)几许均值为25.5 L·h-1(CV=66%);表观血浆结尾半衰期(t1/2)几许均值为(29.7~54.7) h。健康受试者相同口服瑞博西尼600 mg,CL/F几许均值为(39.9~77.5) L·h-1。瑞博西尼首要地经过粪便消除,经肾脏消除的贡献率较小。6例健康男性受试者,单次口服放射性标记瑞博西尼后,92%总放射性剂量在服药后22 d内被收回;粪便是分泌的首要途径,约占69%,尿中收回23%。

2.3.5 特殊人群的药动学 肝损害患者:依据一项集体药动学剖析,其间,包含160例肝功能正常患者和47例轻度肝损害患者。轻度肝损害患者(Child-Pugh为A级),对瑞博西尼的触摸量无影响。B级肝损害患者对瑞博西尼触摸量的几许均数添加值<50%,Cmax添加值为1.50,AUCinf为1.32;C级严峻损害患者几许均数添加值Cmax为1.34,AUCinf为1.29。肾损害患者:尚不清楚严峻肾损害患者[eGFR<30 mL· min-1·(1.73 m2)-1]对瑞博西尼药动学的影响,一项集体药动学剖析标明,轻度肾损害患者[eGFR为(60~<90) mL· min-1·(1.73 m2)-1]和中度肾损害患者[eGFR为(30~<60) mL· min-1·(1.73 m2)-1]不影响对瑞博西尼的触摸量。

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