使用新型酪氨酸激酶抑制剂 Mobocertinib 靶向HER2外显子 20 插入突变肺腺癌

编辑更新（2026-09-21）：美国食品药品监督管理局于 2024 年 7 月 15 日撤回 EXKIVITY（莫博替尼，mobocertinib）的美国上市批准，原因是验证性试验未证实临床获益。本文保留的早期研究、适应症及购药信息可能已过时；其他国家或地区的审批及供应情况请核对当地监管机构，并与主管医生讨论。美国官方公告

　　目前没有批准针对HER2外显子 20 插入突变肺腺癌患者的靶向治疗。莫博替尼 (TAK-788) 是一种有效的不可逆酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，旨在靶向人类表皮生长因子受体 2 (HER2/ERBB2) 外显子 20 插入突变。然而，莫博替尼对HER2外显子 20 插入突变肺癌的作用尚不清楚。

　　在这里，我们对临床前模型进行了系统表征，以了解莫博替尼针对HER2外显子 20 插入的活性谱。在HER2外显子 20 插入突变细胞系中，IC50mobocertinib 高于 poziotinib，与阿法替尼、来那替尼和吡罗替尼相当或略低。Mobocertinib 具有最低的 HER2 外显子 20 插入 IC50/野生型 (WT) EGFR I​​C50比率，表明莫博替尼在这些模型中显示出最佳的选择性特征。

　　此外，莫博替尼在HER2外显子 20YVMA同种异体移植和患者来源的异种移植模型中显示出强烈的抑制活性。在基因工程小鼠模型中，HER2外显子 20G776>VC肺肿瘤对莫博替尼 表现出持续的完全反应，而HER2外显子 20YVMA肿瘤仅表现出部分和短暂的反应。与针对HER2的二抗-药物偶联物 (ADC) 联合治疗，ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)，在HER2外显子 20YVMA肿瘤中与莫博替尼协同治疗

　　。除了肿瘤细胞自主效应外，持续的肿瘤生长控制源自 M1 巨噬细胞浸润和 CD4+T 细胞活化。这些发现支持莫博替尼 (NCT02716116)正在进行的临床开发，并为未来对HER2外显子 20YVMA中 T-DM1 联合治疗的临床评估提供依据。插入突变型肺腺癌患者。

　　意义：本研究阐明了莫博替尼对HER2外显子 20 插入突变型肺癌的有效抑制活性以及莫博替尼和 T-DM1 联合的协同作用，为临床研究提供了强有力的理论依据。