生殖系 BRCA1 或 BRCA2 突变和转移性乳腺癌患者肿瘤的突变状态和同源重组缺陷分析

　　生殖系 BRCA1 和/或 BRCA2 突变 (gBRCAm) 的存在可能通过第二等位基因失活使肿瘤对多聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制敏感，导致基因特异性杂合性丧失 (gsLOH) 和同源性重组缺陷(HRD)。在这里，我们探讨了组织样本检测是否为生殖系检测提供了一条额外的途径，以告知 PARP 抑制的治疗选择。

　　在这项预先指定的探索性分析中，对人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性转移性乳腺癌和已知 gBRCAm 患者的血液样本 (gBRCAm) 和肿瘤组织 (tBRCAm) 中的 BRCA1 和/或 BRCA2 突变进行了分析，参加了 III 期 OlympiAD 试验。确定了 tBRCAm 的频率和性质、HRD 评分状态 [使用 Myriad myChoice® CDx 测试的 HRD 阳性(评分≥42)与 HRD 阴性(评分 <42)] 和 gsLOH 发生率，以及它们对临床疗效的影响(客观缓解率和无进展生存期)进行了探索。

　　来自 161/302 名患者的组织样本分别产生了 143 名 (47%)、129 名 (43%) 和 125 名 (41%) 患者的 tBRCAm、HRD 和 gsLOH 数据。gBRCAm 和 tBRCAm 之间的一致性为 99%。在 118/125 (94%) 名患者中观察到 gsLOH [BRCA1m, 73/76 (96%);BRCA2m，45/49 (92%)]。没有 gsLOH 的三名 BRCA1m 患者中有两名记录了第二次突变事件。HRD 阴性的发生率为 16% (21/129)，并且在 BRCA2m(相对于 BRCA1m)和/或激素受体阳性(相对于三阴性)疾病中更为常见。无论 HRD 评分如何，都观察到奥拉帕尼的抗肿瘤活性。

　　通过血液中的种系检测在 HER2 阴性转移性乳腺癌患者中鉴定的 gBRCAm 也通过肿瘤组织检测鉴定。gsLOH 很常见，表明在转移性乳腺癌中双等位基因失活率很高。无论 gsLOH 状态或 HRD 评分如何，均可见奥拉帕尼活性。因此，可能不支持对这些患者进行额外的肿瘤检测以告知 PARP 抑制剂治疗选择。

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