Pembrolizumab 加 恩杂鲁胺继续在醋酸阿比特龙预处理的 mCRPC 中产生抗肿瘤活性

　　根据 1b 期队列 C 的数据，pembrolizumab (Keytruda) 和恩杂鲁胺 (Xtandi) 的组合继续在先前接受过醋酸阿比特龙 (Zytiga) 治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中显示出抗肿瘤活性/2 KEYNOTE-365 试验 (NCT02861573)。1

　　根据 RECIST 标准，在至少 22 个月的随访中，确诊的前列腺特异性抗原 (PSA) 反应为 26.3% (n = 10/38)，在可测量疾病患者中为 22.2% (n = 14/63)患有不可测量的疾病，占总人口的 23.8% (n = 24/101)。

　　此外，该组合在可测量疾病患者(n = 38)中的客观缓解率(ORR)为 10.5%(95% CI，2.9%-24.8%);这包括 2 个完整响应和 2 个部分响应。联合用药的中位缓解持续时间 (DOR) 为 11.8 个月(范围 4.3-38.3)，其中 1 名患者的缓解持续时间超过 12 个月。

　　“这项研究的数据继续支持需要进一步评估 pembrolizumab 和恩杂鲁胺 联合治疗在化疗前状态下接受醋酸阿比特龙预处理的 mCRPC 患者，”泌尿生殖系统癌症疾病中心主任 Leonard J. Appleman 医学博士，匹兹堡大学医学中心医学副教授和医学副教授在2021 年 SITC 年会上对数据的介绍中说。

　　为了有资格参加非随机、多中心、多队列、开放标签的 KEYNOTE-365 试验，患者需要在筛选前 6 个月内经历疾病进展，并且需要接受 4 周或更长时间的醋酸阿比特龙治疗转移性疾病.患者以前不可能因为他们的疾病接受过化疗。那些专门纳入试验队列 C 的患者必须在化疗前状态下接受 4 周或更长时间的醋酸阿比特龙治疗。

　　研究参与者每 3 周接受 200 mg 静脉注射 pembrolizumab 治疗，最多 35 个周期，以及每天口服 160 mg恩杂鲁胺。治疗持续到确认疾病进展、不可耐受的毒性或撤回同意。值得注意的是，那些因治疗相关的不良反应 (TRAE) 而停止其中一种研究治疗的人被允许接受另一种药物，直到满足停止标准。

　　该研究的主要终点包括安全性、PSA 反应率和每个 RECIST v1.1 标准的 ORR 和盲法独立中央审查 (BICR)。次要终点包括 PSA 进展时间和总生存期，以及根据 PCWG3 修改的 RECIST v1.1 标准的 BICR0 评估的 DOR、疾病控制率 (DCR) 和影像学无进展生存期 (rPFS)。

　　该研究队列 C 的先前结果表明，pembrolizumab 和 恩杂鲁胺的组合具有良好的耐受性，并且在那些未接受过化疗且先前接受过醋酸阿比特龙的患者中产生了令人鼓舞的抗肿瘤活性。2,3在 2021 年 SITC 年会上，研究人员展示了来自 C 组的更新数据。

　　在 102 名入组并接受双联疗法的患者中，中位年龄为 70 岁(范围 43-87 岁)，其中 76.5% 的患者年龄在 65 岁或以上。大多数患者的 ECOG 体能状态为 0 (64.7%) 和 PD-L1 状态为阴性 (65.7%)。患者的中位 PSA 值为 24.5 ng/mL(范围 0.1-1106.0)，根据 RECISTv1.1 标准和 BICR，37.3% 的患者有可测量的疾病。此外，99.0% 的患者之前仅接受过醋酸阿比特龙治疗，1.0% 的患者之前仅接受过恩杂鲁胺治疗。

　　其他数据显示，总人群中 PSA 与基线相比的百分比变化为 72.3%(n = 73/101)，29.7% 的患者(n = 30/101)实现 PSA 降低 50% 或更高。此外，PSA 进展的中位时间估计为 4.0 个月(95% CI，3.5-4.4)。

　　在可测量疾病的患者中，联合用药的 DCR 为 23.7%(95% CI，11.4%-40.2%)。在患有不可测量疾病的患者中，这一比率为 39.1%(95% CI，27.1%-52.1%);在总人口中，DCR 为 33.3%(95% CI，24.3%-43.4%)。可测量疾病患者的中位反应时间为 2.0 个月(95% CI，1.9-2.1)。

　　此外，50% 的可测量疾病患者 (n = 19/38) 的目标病灶较基线有所减少，23.7% (n = 9/38) 的患者减少了 30% 或更高。

　　根据 PCWG3 修改的 RECIST v1.1 标准，中位 rPFS 为 6.0 个月(95% CI，4.1-6.3)，中位 OS 为 20.1 个月(95% CI，16.9-25.2)。

　　在安全性方面，94 名患者(92.2%)经历了任何级别的 TRAE，43 名患者(42.2%)报告了 3 级或更高级别的 TRAE。最常见的任何级别的 TRAE 是疲劳 (39.2%)、恶心 (21.6%)、皮疹 (21.6%)、食欲下降 (19.6%)、腹泻 (19.6%)、瘙痒 (17.6%)、虚弱 (14.7%) 、甲状腺功能减退 (13.7%)、斑丘疹 (12.7%) 和关节痛 (10.8%)。必须经常报告的 3 至 5 级 TRAE 包括皮疹 (7.8%)、疲劳 (5.9%)、斑丘疹 (4.9%) 和虚弱 (3.9%)。

　　37 名患者 (36.3%) 发生了任何级别的免疫介导 AE (IMAE)，22 名患者 (21.6%) 报告了 3 级 IMAE。任何级别最常见的 IMAE 包括严重皮肤反应 (16.7%)、甲状腺功能减退 (13.7%)、结肠炎 (3.9%)、甲状腺功能亢进 (3.9%)、肝炎 (2.0%)、输液反应 (1.0%)、肌炎 (1.0 %)、肺炎 (1.0%) 和甲状腺炎 (1.0%)。最常见的 3 级免疫介导 AE 是严重的皮肤反应 (16.7%)、结肠炎 (3.9%)、肝炎 (1.0%) 和肌炎 (1.0%)。

　　4 名患者死于 AE;其中 1 例死亡由试验调查人员确定与治疗有关，但原因不明。

　　队列 C 中报告的安全性概况与使用 pembrolizumab 和恩杂鲁胺 观察到的个体安全性概况基本一致。所有级别皮疹 (21.6%) 和 3 级皮疹 (7.8%) 的发生率高于个别药物的典型报告，但标准护理治疗解决了这种毒性。

　　作为 3 期 KEYNOTE-641 试验 (NCT0384493) 的一部分，将继续对双联体进行进一步评估。

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