伏立康唑在曲霉菌病患者中的疗效如何？

伏立康唑（Voriconazole）对曲霉菌属具有杀菌作用。一项开放、随机、多中心的研究中，比较了伏立康唑 和两性霉素B在277例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益，疗程为12周。治疗组和对照组的全球总有效率分别为53%和31%(基线时异常的症状体征以及影像学/支气管镜检查完全或部分恢复正常)。治疗组较对照组84日生存率显著为高。此外，伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势，这种优势具有显著的临床意义和统计学意义。

这项研究证实了早些时候的一项前瞻性研究结果。后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者，包括移植物抗宿主病，特别是颅内感染(通常死亡率为100%)患者，经本品治疗后获得了良好效果。

本项研究包括伴有骨髓移植、实体器官移植、血液系统恶性肿瘤、癌症或者艾滋病等基础疾病患者的脑部、窦、肺部曲霉病和播散性曲霉病。

严重的难治性念珠菌感染

本项研究包括有55例严重的难治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血症、播散性和其它侵袭性念珠菌病)，这些患者以前已经过抗真菌治疗，特别是氟康唑，但均无效。经伏立康唑治疗后有效者24例(15例治愈，9例好转)。对氟康唑耐药的非白色念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好转)感染治疗有效。有限的药敏资料也支持了临床疗效。

足放线病菌属和镰刀菌属感染

伏立康唑对以下罕见的真菌感染有效：

足放线病菌属：伏立康唑治疗组中，28例尖端足分支霉菌感染患者中治疗有效者为16例(6例治愈，10例好转);7例多育足分支霉感染患者中2例治疗有效(均为好转)。此外， 3例混合(1种以上病原菌，其中包括足放线病菌属)感染者中1例治疗有效。

镰刀菌属：伏立康唑治疗组17例患者，7例有效(3例治愈，4例好转)。这7例患者中，3例为眼感染，1例为窦感染，3例为播散性感染。另有4例患者为包括珠镰孢菌属在内的混合感染，其中2例治疗有效。

上述罕见病原菌感染中，大多数患者对原有的抗真菌治疗无效或不能耐受。

疗程

临床试验中，561例患者伏立康唑的疗程超过12周，136例超过6个月。

儿科用药经验

用伏立康唑治疗61例确诊或高度怀疑为侵袭性真菌感染的儿科患者，年龄为9个月到15岁，其中2 -12岁者34例， 12-15岁者20例。

大多数(57/61)患者曾应用过其他抗真菌药物，但均失败。在治疗性研究中包括了5例12-15岁的患儿，其余患儿则在安慰性用药中接受了伏立康唑治疗。这些患儿的基础疾病包括血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血(27例)和慢性肉芽肿病(14例)。真菌感染中以曲霉病最为常见(43/61;70%)。

药代动力学：

一般药代动力学特点

分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其药代动力学特点(包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学)与健康受试者一致。

由于伏立康唑的代谢具有可饱和性，所以其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次，每次200mg 增加到每日2次，每次300mg时，估计暴露量(AUCτ)平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量(静脉滴注或口服)后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，仅为每日2次，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。

吸收

口服本品吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。

分布

稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6 l/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中，对8名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。

代谢

体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢。

伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。

体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15-20%的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量(AUCτ)平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。

伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物，在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。

排泄

伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。

给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性(>94%)在给药(静脉滴注和口服)后96小时内经尿排出。

伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。口服200mg后终末半衰期约为6小时。由于其非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。

药代动力学—药效动力学的关系

在10项治疗研究中，受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml(四分位区间1193-4380ng/ml)和3742ng/ml (四分位区间2027-6302ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。

对临床试验资料中药代动力学—药效动力学的分析发现，伏立康唑的血药浓度与肝功能试验异常和视觉障碍有关。

特殊人群中的药代动力学

性别

在一项多剂量口服给药的试验中，健康年轻女性的Cmax和AUCτ较健康年轻男性(18-45岁)分别高83%和113%。在同一试验中，健康老年女性的Cmax和AUCτ与健康老年男性(≧65岁)无显著差异。

在临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。

老年人

在一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性(≧65岁)的Cmax和AUCτ较健康年轻男性(18-45岁)分别高 61% 和 86% 。但健康老年女性(≧65岁)的Cmax和AUCτ与健康年轻女性(18-45岁)无显著差异。

治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。

儿童

在35名免疫功能减退的儿童中进行一项群体药代动力学研究，年龄为2到12岁，分别予以单剂或多剂静脉给药，其中24人为多剂量给药。接受维持剂量为每12小时静脉滴注4mg/kg的儿童，其平均稳态血药浓度的中位数与每12小时给药3mg/kg的成人相仿，分别为1186ng/ml和1155ng/ml。因此，推荐伏立康唑在2到12岁儿童中的维持剂量为：每12小时给药4mg/kg。

肾功能损害者

中度到重度肾功能损害者(血肌酐值>2.5mg/dl)应用本品时，可发生赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。

肝功能损害者

单剂口服伏立康唑200mg后，轻度到中度肝硬化患者(Child-pugh A和B)的AUCτ较肝功能正常者高233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。

在一项多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者(Child-pugh B)的维持剂量为每日2次，每次100mg;肝功能正常者每日2次，每次200mg， 结果两者AUCτ相仿。尚无严重肝硬化患者(Child-pugh C)的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测见【用法用量】和【注意事项】。

本品主要用于治疗免疫缺陷患者中可能威胁生命的进行性感染。本品与两性霉素治疗持续性发热且中性粒细胞减少患者的使用情况，结果两者的有效率相似，但本品组导致的真菌严重感染的比例明显减少。且后者对肾功能的损伤更为明显。

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