伏立康唑抗真菌效果如何？

伏立康唑的抗真菌活性较氟康唑强 10到500 倍，其抗菌谱广，对念珠菌、曲霉及其他机会性 真菌均具有强大的抗菌作用。

有研究显示分离自 血液的克柔念珠菌和光滑念珠菌对伏立康唑的敏 感率分别达 93.3%和 96.4%。另一研究显示，某 些少见的念珠菌对伏立康唑也敏感。伏立康唑已 获准用作治疗曲霉病的一线药物，其治疗的有效 率高于两性霉素 B，存活率明显高于接受两性霉素 B 治疗的患者。

伏立康唑目前主要用于侵袭性曲 霉素、对氟康唑耐药的念珠菌感染、镰刀霉属及 赛多孢菌属真菌所致的严重感染，也常用于中性 粒细胞减少患者发热时的经验性治疗。伏立康唑 体内代谢呈非线性药动学特性，即给药剂量增加 时，药时曲线下面积急剧增加，也就是随着给药 剂量的增加药物的代谢速率减小，在这种情况下 血药浓度过大很容易引起不良反应，而血药浓度 若维持在较低水平则难以发挥最大疗效。

由药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应称为药物性肝损伤, 主要包括肝细胞型、胆汁淤积型及混合型3类. 抗真菌药物可分为抗生素类、烯丙胺类、唑类、嘧啶类、棘白菌素类等, 大部分抗真菌药物主要通过肝脏代谢, 并对肝脏有不同程度的损害. 本文主要综述各类抗真菌药物引起肝损伤的特点, 并提出抗真菌药物相关性肝损伤的药学监护及防治. 在抗真菌的治疗过程中应注意监测患者的肝功能, 评估发生肝损伤的可能性及严重性, 及时给予护肝治疗, 对于各类抗真菌药物则酌情予以减量、换药或更换给药途径, 甚至停药.

药物性肝损伤是肝脏疾病和急性肝衰竭的重要原因之一, 尤其是在患者使用多种药物治疗时, 药物相互作用有可能引起严重的肝损伤和治疗失败. 近年来, 由于抗真菌药物的广泛使用, 其所致肝损伤也随之增加. 据统计, 抗菌药物相关性肝损伤的发生率在药物性肝损伤中约占9.31%[1], 而抗真菌药相关性肝损则占到抗菌药物的1/3以上(37.5%). 本文对各类抗真菌药物引起的肝损伤的分类, 发病特点及药学监护等进行简要综述.

1 抗真菌药物相关性肝损伤的分型

抗真菌药物相关性肝损伤是指抗真菌药物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的病理变化[2]. 抗真菌药物引起的药物性肝损伤可以分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型3类[3]. 其临床表现和血清生化改变如下.

肝细胞型

血清谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)升高大于正常2倍, 碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)正常或ALT/ALP≥5. ALT明显升高为其主要特征, 常先于血清总胆红素(total bilirubin, TB)升高和显著大于ALP升高. 临床表现可不典型, 黄疸不明显, 可伴有乏力、纳差、上腹部不适、恶心、过敏反应和尿色加深等症状.

胆汁淤积型

血清ALP大于正常值2倍, ALT正常或ALT/ALP≤2. ALP升高先于ALT, 或ALP升高比ALT更明显. 可出现黄疸、皮疹和不同程度反映肝实质性损伤的症状. 此类型存在遗传多态性. 年龄较大的患者易发生此类肝损伤.

混合型

临床及生化指标介于肝细胞型与胆汁淤积型之间, ALT和ALP同时升高, 其中ALT>2倍, ALT/ALP在2-5之间. 可兼有肝细胞型和胆汁淤积型的临床特点. 患者一旦表现为混合型肝损伤, 则应高度怀疑药物所致.

抗真菌药物相关性肝损伤的监护及防治

对抗真菌药物所致的肝损害的防治

对于药物所致肝损害的防治, 由于没有直接精确检测药物性肝功能损害程度的指标, 因此对于评估肝功能损害程度在着一定的困难. 目前, 常采用的针对药物的相关性肝损伤的建议为: ALT升高达2-5倍的无症状者, 建议每1-2 wk监测肝功能指标动态变化; ALT继续升高或>10倍, 并确定为药物性肝损, 须立即停药观察; ALT>3倍, TB随之增高达2倍以上, 而ALP正常, 提示肝细胞性黄胆, 易进展为肝衰, 需立即停药, 密切监测病情. 同时也有研究认为ALT<300 U/L, 可暂不停药, 密切监测病情; 如ALT≥300 U/L, 或BIL>3 mg/dL或肝损伤的同时出现皮疹, 应立即停药, 同时应给予保肝等对症治疗.

抗真菌治疗一般疗程较长, 故需定期监测肝功能指标. 如怀疑或确定为抗真菌药物相关性肝损伤, 应进行相应的对策. 对于出现肝损伤的治疗方法主要有停用药物及避免同类结构药物的使用; 使用防治肝损伤的药物; 在重度肝损的情况下可建议人工肝或肝移植治疗; 加强支持治疗. 常用的针对药物性肝损的保肝药物有细胞膜、细胞器修复剂(如多烯磷脂酰胆碱), 降酶类(如甘草酸二铵), 退黄类(如腺苷蛋氨酸), 促进细胞代谢类(如还原型谷胱甘肽)等. 胆汁淤积明显者可以加用熊去氧胆酸.

对于合并肝脏疾病又需使用AMB的患者应严密观察病情变化, 除监测肝功能外, 应在使用时缓慢静滴, 若发现异常则立即停用. 特比萘芬的肝损害发生率较低, 但仍有较严重的肝损害发生且恢复较慢, 临床使用前应评价肝脏功能, 有既往肝损伤史的患者不宜使用, 对于疗程较长的(>4-6 wk)、年龄较大的患者, 应定期监测肝功能. 一旦发生肝功能异常, 并怀疑为特比萘芬所致, 应及时停用, 并采取对症治疗. 酮康唑所致的肝损伤发生后应立即停用. 伊曲康唑在治疗前已有肝功能异常或治疗中出现肝功能异常, 若不严重, 大多数可以继续使用, 且不出现进一步的肝损害. 伏立康唑在使用时, 若临床体征与肝病发展一致, 需考虑停药. 有严重肝脏疾病的患者不宜使用伏立康唑. 棘白菌素类抗真菌药物中卡泊芬净有较好的肝脏安全性, 但在已有严重的肝损伤的患者中, 应该评估其风险与获益, 谨慎选择是否使用.

抗真菌药物所致肝损害后的抗真菌治疗方案的调整

对于已发生肝功能损害的患者的抗真菌药物剂量的调整存在着许多困难, 是由于无法对肝功能进行精确可靠的评估, 因此美国美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)推荐采用Child-Pugh分级系统对患者的肝损进行评估. Child-Pugh分级系统即计算5个基本指标(包括肝性脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间), 每个指标分为3个层次分别记以1、2和3分, 并将5个指标计分进行相加, 总和最低分为5分, 最高分为15分, 从而根据该总和的多少将肝脏储备功能分为A、B、C三级, 预示着3种不同严重程度的肝脏损害.

结论

抗真菌药物在控制致病真菌感染方面发挥了巨大的作用, 但各种不良反应包括药源性肝损伤也相应发生. 由于目前没有精确评估药物引起肝脏损害严重程度的生化指标, 一般可按照Child-Pugh分类方法对肝功能进行评估. 在了解和掌握抗真菌药物相关性肝损伤不良反应发生规律的前提下, 避免抗真菌药物相关性肝损伤的发生. 多数抗真菌药物引起的肝损伤与个体体质有关, 因此还必须注重个体化的分析与诊断, 减少患者的肝毒性的损害, 改善预后.

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