Zilovertamab 加依鲁替尼在复发/难治性 MCL 中的进一步评估

　　FDA 已就 ZILO-301 3 期试验的关键要素(包括设计特征和操作细节)达成一致，该试验将评估 zilovertamab(以前称为 cirmtuzumab，UC-961)与伊布替尼(Imbruvica)联合用于复发或难治性地幔的患者细胞淋巴瘤(MCL)。

　　监管意见是在第 2 阶段会议成功结束后提出的。据 Oncternal Therapeutics, Inc. 称，试验方案和统计分析计划正在根据这些见解最终确定。

　　Oncternal Therapeutics 总裁兼首席执行官 James Breitmeyer 医学博士在新闻界表示：“第 2 阶段结束会议的完成以及关于临床试验设计和其他项目要素的共识标志着 Oncternal Therapeutics 的一个有意义且令人鼓舞的里程碑。”发布。“该协议强调了我们与 FDA 就我们项目的关键要素和 3 期临床试验设计进行富有成效的对话，因为我们在 zilovertamab 商业化的潜在道路上保持一致，这为患有侵袭性淋巴瘤(如 MCL)的患者提供了潜在的优势。”

　　由于 ROR1 被归类为癌胚抗原，因此 ROR1 是癌症治疗的潜在有吸引力的靶标。这种抗原通常不在成体细胞中表达，当在肿瘤细胞中重新激活时，它的表达会引起生存和适应性优势。加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员此前发现，靶向 ROR1 表位是靶向表达 ROR1 肿瘤的关键。2Zilovertamab 与 ROR1 结合，阻断 Wnt5a 信号传导，抑制肿瘤细胞增殖、迁移和存活，并诱导肿瘤细胞分化。

　　ZILO-301 3 期试验将在至少 50 个具有治疗 MCL 专业知识的国际水平上进行。研究人员计划对接受 4 个月口服依鲁替尼治疗后病情稳定或部分缓解 (PR) 的复发或难治性 MCL 患者进行随机分组。患者将服用齐洛维他单抗或安慰剂，所有患者将继续接受口服依鲁替尼。

　　试验的主要终点是无进展生存期(PFS)，旨在支持提交生物制品许可申请(BLA)。此外，将对总体反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)的主要终点进行中期分析;这些数据还将用于支持 BLA 寻求加速批准该组合。

　　该试验预计将于 2022 年第二季度开始。

　　此外，该组合还计划作为开放标签伴随 ZILO-302研究的一部分进行进一步评估，该研究将在 ZILO-301伊布替尼单药治疗前 4 个月内经历疾病进展的患者中进行。

　　在公布的 1/2 期 CIRLL 试验 (NCT03088878) 的先前结果表明，该组合在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和 MCL 患者中均引起了高反应率和持久反应，且耐受性良好.3

　　该试验招募了初治或复发/难治性 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤或复发/难治性 MCL 的患者。值得注意的是，对于 MCL 患者，允许事先使用 BTK 抑制剂进行治疗。

　　试验的第 1 部分将 18 名 CLL 患者和 12 名 MCL 患者纳入剂量寻找队列。以 2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、300 mg/kg 和 600 mg/kg 检查 Zilovertamab。治疗1个月后加入依鲁替尼;CLL 患者的每日剂量为 420 mg，MCL 患者每日剂量为 560 mg。在第 2 部分中，研究人员试图在剂量扩展队列中确认该方案的推荐 2 期剂量，即 600 mg 齐洛维他单抗和批准剂量的依鲁替尼;16 名 CLL 患者入组，2 期 MCL 队列正在入组。

　　该试验的第 3 部分招募了 31 名 CLL 患者，他们以 2:1 的比例随机接受联合治疗或单独接受依鲁替尼治疗。这部分研究的主要终点是 CR 率。第 4 部分是探索性的，旨在评估对先前 BTK 抑制无效或对先前 ibrutinib 治疗反应不足的 MCL 患者的组合;该队列已开放招生。

　　试验中检查的人群被认为患有高危疾病并接受过大量预处理。在 90.3% 的 MCL 患者(n = 31)和包含第 1 部分和第 2 部分队列的所有 CLL 患者(n = 34)中，ECOG 体能状态为 0 或 1。

　　此外，分别有 100% 和 64.7% 的患者接受过先前的全身治疗，接受治疗的中位数分别为 1(范围，1-4)和 2(范围，1-15)。与 CLL 患者相比，更多 MCL 患者接受了既往移植或细胞治疗，分别为 25.8% 和 2.9%。值得注意的是，16.1% 的 MCL 患者之前接受过 BTK 抑制剂。

　　MCL 患者 (n = 26) 的中位随访时间为 14.4 个月 (95% CI, 11.38-19.31)，而 CLL 患者的中位随访时间为 29.0 个月 (95% CI, 27.64-31.61)。

　　双联疗法在 MCL 患者(n = 26)中的总缓解率(ORR)为 80.8%，其中包括 34.6%(n = 9)的完全缓解(CR)率和 46.2 的部分缓解(PR)率%(n = 12)。在该子集中，联合用药的中位缓解持续时间 (DOR) 为 34.13 个月 (95% CI, 13.67-34.13)。在 CLL 患者 (n = 34) 中，双联疗法的 ORR 为 91.2% (n = 31)，CR 率为 5.9% (n = 2)，PR 率为 85.3% (n = 29)。在这个子集中，中位 DOR 为 33.5 个月(95% CI，0.0-33.5)。

　　当按 MCL 亚组细分时，该组合在 Ki-67 为 30% 或更高(n = 13)的患者中产生了 84.6% 的 ORR，在p53改变的患者中产生了 83.3%(n = 6)，在那些中产生了 80.0%之前接受过 BTK 抑制剂的患者(n = 5)，之前接受过移植或接受 CAR T 细胞治疗的患者为 100.0%(n = 7)，之前接受过 1 次以上全身性治疗的患者为 81.8%(n = 11 )。

　　这些组的中位 DOR 分别为 13.84 个月(95% CI，13.67–不可评估 [NE])、13.84 个月(95% CI，11.93-13.84)、13.67 个月(95% CI，11.93–NE)、34.13 个月( 95% CI, 13.84-34.13), 未达到 (NR) 在接受 2 条之前线的患者 (95% CI, 1.51–NE) 和 34.13 个月 (95% CI, 13.84-34.13) 在接受 3 条或更多线的患者中前几行。

　　在患有 CLL 的患者中，在接受过 1 次或多次全身性治疗(n = 22)的患者中，双联疗法的 ORR 为 90.9%，在接受过 1 次全身治疗的患者中，中位 DOR 为 NR(95% CI，7.4-28.0)线，NR (95% CI, 2.8-28.1) 接受 2 条之前的线，33.54 个月 (95% CI, 19.57-33.54) 接受 3 条或更多线的人。

　　在患有 RAI 3 期或更高疾病的患者子集中(n = 9)，ORR 为 100.0%，中位 DOR 为 NR(95% CI，2.8-27.6)。最后，在乳酸脱氢酶水平大于 250 U/L(n = 15)的患者亚组中，ORR 为 86.7%，中位 DOR 为 NR(95% CI，19.57–NE)。

　　中位随访 29.0 个月后，CLL 患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 NR (95% CI, 36.26–NE)。在先前接受过 2 线或更少系统治疗的 CLL 患者中(n = 92)，中位 PFS 为 NR;在接受过 2 条以上线路的患者(n = 103)中，中位 PFS 约为 36.1 个月(HR，0.509;95% CI，0.325-0.799)。在 MCL 患者中，中位 PFS 为 35.93 个月(95% CI，16.52-35.93)。与依鲁替尼单药治疗的历史数据相比，这些联合用药的数据更胜一筹。

　　“我们最近在 2021 年 ASH 年会上提交的正在进行的 1/2 期 CIRLL 研究的积极数据强调了 [zilovertamab] 的优势，并支持我们的注册策略，”Breitmeyer 补充道。

　　Zilovertamab 已被授予治疗 MCL 和 CLL 的孤儿药资格。

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