长期数据证实厄达替尼 (Erdafitinib) 在 FGFR 突变的尿路上皮癌中的益处

　　根据 2 期 BLC2001 的长期数据，当用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗时，FGFR TKI厄达替尼 (Balversa) 继续提供一致的临床益处和可控的安全性。试验(NCT02365597)发表在《柳叶刀》上。1

　　结果显示，中位随访时间为 24.0 个月(范围，22.7-26.6)，中位治疗持续时间为 5.4 个月(范围，2.8-9.0)，接受厄达非替尼方案治疗的患者达到客观缓解率 (ORR) 40%(95% CI，30%-49%;n = 40/101)。这些发现证明与试验初步分析时报告的 ORR 一致，即 40%(95% CI，30%-49%;n = 40/99)。2

　　此外，随访数据表明，40 名有反应的患者中有 36% 出现部分反应 (PR)，4% 达到完全反应 (CR)。41% 的患者对稳定疾病的最佳反应至少持续 36 天，这转化为 80% 的总体疾病控制率(95% CI，72%-88%)。

　　“厄达非替尼对局部晚期或转移性尿路上皮癌患者和预先指定的FGFR改变的二线治疗显示出一致、持久的临床活性，”主要研究作者 Arlene O Siefker-Radtke 医学博士，癌症医学部泌尿生殖内科肿瘤科，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心及其同事在论文中写道。“对于患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，厄达替尼仍然是一种重要的治疗选择，这些患者在之前的 1 线或更多线铂类化疗期间或之后进展，包括在新辅助或辅助铂类化疗的 12 个月内，并且具有特定的FGFR改动。”

　　在过去的十年中，一线铂类化疗失败的晚期尿路上皮癌患者的治疗选择有限。然而，在 2019 年， FDA 批准厄达非替尼用于治疗具有易感FGFR3或FGFR2基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，该患者在新辅助或辅助含铂化疗后 12 个月内已在含铂化疗中取得进展。2该决定基于 BLC2001 的早期数据，其中发现该药物在 87 名患者的队列中诱导了 32.2%(95% CI，22.4%-42.0%)的 ORR，CR 率为 2.3%，公关率29.9%。

　　该试验招募了至少 18 岁且患有局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮癌的患者，这些患者至少具有 1 个FGFR3突变或FGFR2或FGFR3融合。要获得参与资格，患者必须在 1 线或多线之前的全身化疗期间或之后，或在新辅助或辅助化疗后 12 个月内有疾病进展史，或因肾功能受损或周围神经病变不适合顺铂和未接受过化疗。

　　其他资格标准包括 ECOG 体能状态介于 0 和 2 之间，以及足够的骨髓、肝和肾功能。值得注意的是，接受过任何数量的先前治疗线或先前接受过免疫治疗的患者符合条件。

　　如果患者在首次给药前 2 周内曾接受过化疗、靶向治疗、根治性放疗或研究性抗癌药物治疗，并且在 14 天内血清磷酸盐浓度持续高于正常上限，则被排除在外无法通过医疗管理解决的治疗，或者如果他们有心血管疾病的病史或目前不受控制的心血管疾病。

　　最初，参与者以 1:1 的比例随机接受口服厄达非替尼，每天一次剂量 10 毫克，间歇性，7 天服用和 7 天休息时间表，或每天 6 毫克的剂量，在 28-天周期。基于临床数据的中期分析和药代动力学和药效学模型的结果促使将方案修改为每天 8 mg 连续给药，并可能仅上调至每天 9 mg(UpT 剂量方案)，将研究转化为单组分析。

　　在选定的 8 mg/天 UpT 方案中，如果患者未出现与治疗相关的不良反应 (AE) 或未达到 5.5 mg 的目标血清磷酸盐水平，则允许在第 14 天上调至每天 9 mg /dL (1.8 mmol/L)，这一水平与 1 期研究 (NCT03473743) 中反应率的提高有关。

　　治疗持续到由研究者确定的疾病进展或不可接受的不良事件。根据研究者和研究资助者的判断，研究者评估疾病进展的患者能够继续使用厄达非替尼治疗。

　　试验的主要终点是在接受所选剂量方案的患者中确认 ORR;CR 或 PR，需要在使用 RECIST v.1.1 标准首次评估反应后 4 至 6 周内确认。次要终点包括无进展生存期 (PFS)、缓解持续时间 (DOR)、总生存期 (OS)、安全性、FGFR易位与突变的生物标志物特异性亚组的缓解率以及药代动力学。

　　初步分析的数据显示，中位随访时间为 11.2 个月(范围，8.2-15.6)，中位 OS 为 13.8 个月(95% CI，9.8–未达到)。

　　在接受 erdafitinib 治疗的 101 名患者中，60 名患者接受了 8 mg 的药物治疗，41 名患者接受了 9 mg 的药物治疗。

　　在 101 名参与者中，中位年龄为 67 岁(范围为 61-73 岁)，50% 的 ECOG 体能状态为 0。此外，88% 的患者在化疗后进展或复发，12% 的患者未接受过化疗，并且24% 接受过先前的免疫治疗。10% 的患者未接受任何先前的治疗线，48% 的患者接受了 1 个先前的治疗线，28% 的患者接受了 2 个先前的治疗线，15% 的患者接受了 3 个或更多的先前治疗线。

　　77% 的患者存在内脏转移，75% 的患者原发肿瘤位于下消化道。在 69% 的患者中存在 FGFR 突变而没有融合，在 25% 的患者中观察到存在没有突变的FGFR融合，6% 的患者同时存在FGFR突变和融合。

　　额外的随访数据显示，在接受 8 mg/天 UpT 方案并在基线后接受了至少 1 次疾病评估的 99 名患者中，有 77% 的目标病变直径总和有所减少;值得注意的是，48% 的患者最大肿瘤直径减小了 30% 到 100%。

　　预先指定的 ORR 亚组分析结果表明，无论是否存在内脏转移，对 erdafitinib 的反应相似。在所有 101 名接受治疗的患者中，中位 DOR 为 6.0 个月(95% CI，4.2-7.5)，31% 的患者的反应持续至少 12 个月。

　　此外，厄达非替尼的中位 PFS 为 5.5 个月(95% CI，4.3-6.0)，12 个月 PFS 率为 21%(95% CI，13%-29%)。中位 OS 为 11.3 个月(95% CI，9.7-15.2)，12 个月和 24 个月 OS 率为 49%(95% CI，39%-59%)和 31%(95% CI，22 %-40%)，分别。

　　事后里程碑分析的结果表明，在治疗开始后 3 个月，有反应的患者与没有反应的患者的 PFS 相似;响应者的 OS 得到了改善，尽管这些数据由于数量少而受到限制。

　　预先设定的亚组分析显示，ECOG 体能状态为 0 或 1 的患者中位 PFS 比状态为 2 的患者更长，分别为 5.6 个月(95% CI，5.0-6.8)和 3.2 个月(95% CI，1.0- 4.9), 分别;中位 OS 也是如此，分别为 13.8 个月(95% CI，10.3-15.8)和 5.1 个月(95% CI，3.0-8.0)。

　　中位 DOR、PFS 和 OS 在有或没有内脏转移的患者中具有可比性。此外，FGFR 突变和 FGFR 融合患者的中位 DOR 和 OS 大致相似，尽管FGFR融合患者的中位 PFS 似乎比FGFR突变患者短。还注意到血红蛋白浓度低于 10 g/dL 的患者与基线时浓度为 10 g/dL 或更高的患者的中位 PFS 和 OS 具有可比性。

　　“在我们的事后亚组分析中，PFS、OS 和 DOR 不受年龄和性别等因素以及大多数基线疾病特征(包括血红蛋白水平、原发肿瘤位置和肾功能)的影响，”研究作者补充道。

　　该药物的安全性与初步分析中观察到的一致。所有患者都经历了至少 1 次 AE，59% 的患者遇到了导致剂量减少的治疗相关 AE，16% 的患者发生了导致治疗中止的 AE。值得注意的是，不超过 2 名患者报告了导致停药的相同 AE。此外，71% 的患者出现 3 级或 4 级治疗相关 AE，其中最常见的是口腔炎 (14%) 和低钠血症 (11%)。

　　此外，53% 的患者经历了被认为与 8 mg 剂量相关的 3 级治疗相关 AE，尽管没有经历与 erdafitinib 相关的 4 级 AE。最常见的任何级别的治疗出现的 AE 包括高磷血症(1 级或 2 级，76%;3 级，2%)、口腔炎(分别为 21% 和 14%)、腹泻(50% 和 4%)和干嘴(45% 和 1%)。

　　45% 的患者报告了严重的治疗紧急 AE，最常见的是尿路感染和一般身体健康恶化。具体而言，研究者认为 11% 的患者与厄达非替尼有关，并且没有发生与治疗相关的死亡。

　　患有中心性浆液性视网膜病变的患者比例为 27%，这是 FGFR 抑制剂的已知类别效应和特别感兴趣的治疗出现的 AE。具体而言，85% 的中心性浆液性视网膜病变病例为 1 级或 2 级。任何级别的中心性浆液性视网膜病变首次发作的中位时间为 53 天(范围，32-100)，而对于中心性浆液性视网膜病变，中位时间为 94 天(范围，72-154)。 3级效果。

　　Erdafitinib 正在进一步研究中评估该药物在尿路上皮癌中的疗效。

　　研究作者总结说：“在晚期尿路上皮癌患者的一项随机、对照、3 期研究 [NCT03390504] 中，正在进行进一步的研究，以评估厄达非替尼作为与 PD-1 抑制剂或化疗相比的二线单药治疗。”“另一项 [3 期] 研究 [NCT03473743] 正在评估厄达非替尼联合 PD-1 抑制剂 [cetrelimab (JNJ-63723283)] 用于一线治疗不适合顺铂治疗的转移性尿路上皮癌患者。”

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