更新的子分析数据对拉罗替尼治疗 NTRK 融合阳性甲状腺癌的作用的影响

　　神经营养受体酪氨酸激酶 (NTRK) 基因与其他基因伴侣之间的融合已被研究为多种实体瘤类型中肿瘤发生的一个组成部分。在这些不同的肿瘤类型中，用原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 抑制剂治疗有可能提供治疗益处并可能改善患者的预后。

　　在 3 项关键临床试验的结果之后，一种口服的选择性泛 TRK 抑制剂拉罗替尼于 2018 年 11 月首次获得批准：LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、NAVIGATE (NCT02576431) 和 SCOUT (NCT02637687)。次年 8 月，FDA 还根据众多研究的数据批准了 entrectinib：ALKA-372-001 (EudraCT, 2012-000148-88)、STARTRK-1 (NCT02097810) 和 STARTRK-2 (NCT02568267)。这两种药物的初步批准以及关键的安全性和有效性数据在“针对晚期或可手术切除的NTRK融合阳性实体瘤的儿科或成人患者的 TRK 通路”中进行了探讨，这是新精准医学观点系列的第一篇文章.

　　在本系列“NTRK融合阳性癌症的治疗进展”中，管理NTRK融合阳性癌症患者的主要专家考虑了 TRK 抑制剂在治疗领域中不断发展的作用，并反思了潜在的挑战或未满足的需求影响这个患者群体。

　　未来，德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心内分泌肿瘤和激素紊乱系教授Steven G. Waguespack 医学博士讨论了他对甲状腺癌患者拉罗替尼的扩展安全性和有效性数据的介绍2021年美国甲状腺协会年会。Waguespack 博士进一步考虑了这一最新汇总分析的结果如何影响NTRK融合阳性癌症患者的治疗模式。

　　NTRK 抑制剂(如拉罗替尼)如何影响NTRK融合阳性实体瘤(如甲状腺癌)患者的临床结果和生活质量?

　　选择性 NTRK 抑制剂(如拉罗替尼)已真正成为治疗各种实体瘤的游戏规则改变者。尤其是拉罗替尼，以一种与组织无关的方式获得了 FDA 的批准，这意味着它被批准用于任何含有一个NTRK基因融合的肿瘤。这意味着您正在治疗NTRK融合阳性癌症，而不仅仅是“乳腺癌”或“肉瘤”或“甲状腺癌”。这些融合存在于许多罕见的癌症中，包括甲状腺癌，这是我的专业领域。它确实改变了局面，因为选择性 NTRK 抑制剂对治疗这些肿瘤非常有效;其中许多是非常罕见的肿瘤，以前没有良好的护理标准[治疗]。对治疗的反应非常迅速，因此治疗有效;你看到肿瘤很早就缩小了，更重要的是，患者对治疗的耐受性很好。这些药物与一般轻微和可控的不良反应 (AE) 相关，很少有严重的不良反应需要减少剂量或完全停止药物。

　　在 2021 年美国甲状腺协会年会上，您介绍了来自NTRK融合阳性局部晚期或转移性甲状腺癌患者不同试验的一些长期数据。您能描述参与试验的患者的人口统计数据吗?

　　在 2021 年 ATA 会议上，我有幸代表我的同事介绍了在拉罗替尼开发过程中接受了 3 项不同临床试验中的 1 项治疗的甲状腺癌患者的汇总分析结果。

　　关于NTRK融合和甲状腺癌的说明：它们相当罕见。如果您查看患有乳头状甲状腺癌 (PTC) 的成年患者，大约 6% 的患者会发现NTRK融合。这些NTRK融合主要见于年轻患者。我们倾向于在发病较年轻的患者中更多地看到它们，但它们可以在从儿童早期到成年晚期的整个年龄范围内找到。它们也存在于各种甲状腺癌亚型中，但主要是在 PTC 亚型中发现。

　　就 3 项研究中患者的人口统计数据而言，共有 29 名患者。其中约 69% 患有 PTC，24% 患有甲状腺未分化癌 (ATC)，其余 7% 患有滤泡性甲状腺癌。一个警告是，这些研究不需要对病理学进行集中审查。在随后的分析中，很明显还有 3 名患者患有另一种甲状腺癌亚型，称为低分化甲状腺癌，出于本研究的目的，其中 2 名患者被归类为 ATC，1 名患者被归类为 PTC。

　　患者的中位年龄约为 60 岁，但研究的患者从 6 岁一直到 80 岁不等。就他们的治疗背景而言，这些患者中有 55% 已经接受过先前的全身治疗，31% 有接受过 2 种或更多的先前治疗。全身治疗包括某种类型的化学疗法或口服靶向药物。绝大多数分化型甲状腺癌患者接受过放射性碘治疗。分析中还包括 4 名患有脑转移的患者，占 14%。

　　这些接受拉罗替尼治疗的甲状腺癌患者的反应率与接受过其他靶向治疗的甲状腺癌患者的反应率相比如何?

　　拉罗替尼数据令人难以置信的是在患者中观察到的显着反应率。在查看这 3 项试验的汇总分析时，所有患者的客观缓解率为 71%。如果你特别关注那些通常对治疗反应更好的分化型甲状腺癌患者，客观反应率为 86%。

　　从历史上看，只有 2 种获得 FDA 批准的专门针对甲状腺癌的疗法，即乐伐替尼和索拉非尼。这些是口服多激酶抑制剂。在查看 lenvatinib 3 期数据时，客观缓解率为 65%。该特定研究不包括甲状腺未分化癌。如果我们将苹果与苹果进行比较，则 lenvatinib 在 PTC 患者中的反应率为 65%，而拉罗替尼 为 86%。索拉非尼表现不佳;索拉非尼的客观缓解率仅为 12%，而且是在分化型甲状腺癌患者中。

　　据我所知，只有一项研究专门针对晚期甲状腺癌使用免疫疗法，那就是使用抗 PD-1 抑制剂的派姆单抗。那项研究的客观反应率非常令人失望：只有 9%。

　　分化型甲状腺癌患者与 ATC 患者的缓解率有何不同?这些不同类型的甲状腺癌可能有什么独特之处，可以解释为什么反应率如此不同?

　　在甲状腺癌的各种亚型中，有 PTC 和滤泡状甲状腺癌，它们被称为高分化甲状腺癌。随着这些肿瘤的发展，它们会产生额外的体细胞突变，使它们在临床上更具攻击性。它们倾向于更多地转移，更多地进展，并且随着它们沿着这种分化连续体发展，它们往往会失去对放射性碘的反应能力。

　　在分化良好的甲状腺癌之后，您会遇到低分化的甲状腺癌。更进一步的是坦率的间变性或未分化的甲状腺癌。我们看到反应率差异的最大区别在于 ATC 往往具有多个体细胞突变，而分化良好的甲状腺癌通常只有 1 个分子驱动因子。

　　例如，TRK 融合阳性 PTC 患者最有可能只有单个NTRK融合，而 ATC 患者有NTRK融合，但他们的肿瘤通常具有其他突变，例如TERT启动子、TP53或PIK3CA突变，这会增加该肿瘤的侵袭性。人们认为单药 TRK 抑制剂(如拉罗替尼)不足以治疗 ATC 患者，因为还有其他基因正在改变肿瘤对该治疗的反应能力。

　　尽管如此，从拉罗替尼的数据来看，ATC 的客观反应率为 29%。在针对 ATC 的试验中，有一项使用 lenvatinib 的单臂药物试验，由于未达到 15% 的客观缓解率阈值而因无效而关闭。

　　我们不一定知道这些其他患者(例如 ATC 患者)中是否有BRAF突变。这不太可能，因为我们通常看不到NTRK融合与BRAF突变的组合。BRAF突变的ATC 对 BRAF 和 MEK 的选择性抑制反应非常好。查看最近发表的一篇关于该经验的论文，在接受 dabrafenib 和曲美替尼治疗的BRAF突变 ATC患者中，总体客观缓解率约为 56% 。

　　从本试验的安全性结果来看，分析中 7% 的患者出现与拉罗替尼相关的 3 级或更高级别的 AE。研究中观察到的 AE 是什么?他们解决了吗?我们能从他们身上学到什么?

　　好消息是 AE 配置文件非常非常好。在查看与药物相关的整体 AE 概况时，它往往是温和的。我们特别看到这种药物是肌痛和头晕。这证明了 TRK 信号传导遍及整个神经系统这一事实，因此选择性 TRK 抑制剂可能导致一些神经系统不良事件也就不足为奇了。其他一些更常见的 AE 包括白细胞计数和血红蛋白异常以及肝功能研究升高。

　　很少有 3 级或更高级别的 AE 被认为与拉罗替尼相关。具体来说，只有 2 名患者出现 3 级 AE，并且这两名患者均出现血红蛋白降低或白细胞计数降低的异常。这些 AE 确实可以通过停药或减少剂量来解决。只有 2 名患者需要减少剂量，并且没有患者因 AE 停止治疗。

　　有 2 名患者在试验中死亡，但他们死于进行性癌症，这与拉罗替尼无关。

　　随着这些试验的结果不断出现，您是否期待看到其他结果?

　　有很多我有兴趣了解更多的长期成果。人们对更多地研究这些肿瘤的分子基因型很感兴趣，看看是否有其他体细胞突变可能预测对拉罗替尼 的不良反应。在甲状腺癌中，我们主要只在NTRK1和NTRK3中看到融合，看看特定的NTRK基因或融合伴侣基因是否会导致反应或反应持续时间的差异会很有趣。我认为这是可能会被关注的最有趣的事情之一。

　　这种治疗的反应持续时间非常好，在这些患者中，84% 的患者在治疗后 24 个月仍有反应，所以我想我们都会有兴趣看看这能持续多久。当然，我们预计一些患者可能会因为NTRK基因中可能发生的其他突变导致获得性耐药而进展，所以我认为看到更多的长期结果会很有趣。

　　在不同的思考过程中，当我们开始对实体瘤患者进行全身治疗时，并没有停止这种治疗的想法。我们通常会继续进行，直到他们取得进展，然后您切换到另一条治疗线。鉴于使用拉罗替尼观察到的一些反应——尤其是 2 个完全反应，至少在放射学上——我认为知道是否有一些患者有这种强烈反应并且可以退出治疗并保持这种反应也会很有趣。这是我个人想进一步了解的另一个有趣的长期结果。

　　这些数据如何影响您的临床实践?它是否会改变您为NTRK融合阳性甲状腺癌患者开拉罗替尼的方式或时间?

　　像拉罗替尼这样的药物确实改变了游戏规则，因为它们非常有效。它们起效非常快，耐受性良好。我只能从甲状腺癌的角度发言，但我认为它教会了我——以及我们所有人——当你看到一个患有晚期甲状腺癌的患者，或者实际上任何可能含有NTRK融合的实体瘤时，医生应该首先寻找它。我认为现在有更多的人意识到这些融合并正在寻找它们。下一代 RNA 测序是寻找NTRK融合的理想方法，因此我们正在进行更多的分子分析以专门寻找这些可靶向的融合。

　　在我看来，它还使拉罗替尼等药物成为NTRK融合肿瘤的一线疗法。这正在改变我们的治疗算法。它也改变了游戏规则，因为这些肿瘤反应如此之快，现在的问题是：我们可以在新辅助环境中使用这些药物吗?显然，患者可能患有非常局部晚期的甲状腺癌，如果我们发现他们存在NTRK融合，那么我们可以为他们提供前期全身治疗;从历史上看，我们会直接进行手术和放射性碘。

　　说到放射性碘，越来越多的证据表明，使用选择性 TRK 抑制剂可能会使肿瘤更有效地浓缩放射性碘。现在有兴趣探索使用这些药物来增强放射性碘的敏感性。像拉罗替尼 这样的药物，现在已经面世，真正改变了我们治疗晚期甲状腺癌患者的思维过程。

　　考虑到NTRK融合如何存在于癌症类型中，您如何看待拉罗替尼 等药物的可用性影响治疗方法?随着关于拉罗替尼的更多长期数据以及更多药物的开发，您如何看待未来几年治疗方法的发展?

　　这确实改变了我们对晚期甲状腺癌管理的看法。从 2018 年以前的历史来看，也就是拉罗替尼获得 FDA 批准时，PTC 患者会出现他们的疾病，通常，如果它已经远处扩散，他们也会有很多淋巴结病。我们会通过手术治疗，然后给予放射性碘，对于晚期 PTC 病例，放射性碘通常不能治愈。然后，我们将观察患有这种遥远疾病的患者。好消息是，对于大多数 PTC 案例，我们有能力观察和等待几年，然后它才会取得进展，并且在我们需要做某事之前。

　　当他们的疾病进展或出现症状时，或者当我们担心他们越来越接近危及生命的情况时，我们会提供其中一种口服酪氨酸激酶抑制剂，乐伐替尼或索拉非尼，尤其是乐伐替尼有效的。我并没有真正谈论 AE 概况，但这些药物可能很难服用。通常，这些患者会长时间服用这些药物，并且会产生累积毒性。最终，癌症会进展，患者需要接受二线和三线治疗。

　　现在，这就是我们的想法：如果您有同一名患有转移性 PTC 的患者，我们会进行肿瘤分析以首先寻找NTRK融合和其他可能存在的融合，例如RET融合(有选择性抑制剂可供选择) )，当然，我们也寻找BRAF突变。我们现在始终如一地对肿瘤进行分子分析;在我们开始全身治疗之前，我们可能仍然会观察和等待，但是当我们有一种药物(如拉罗替尼)非常有效且不良反应极少时，我们的想法是，“好吧，我们是否可以比以前更早地开始全身治疗?”随着我们更多地了解拉罗替尼潜在增加放射性碘摄取的能力，它也可能更早地进入治疗算法。

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