在不符合铂金标准的 mUC 中，使用奥拉帕尼/Durvalumab 未显示疾病进展和死亡风险的显着改善

　　与 durvalumab 单独相比，将奥拉帕利(Lynparza) 添加到 durvalumab (Imfinzi) 中未显示出显着延长无进展生存期 (PFS) BAYOU 试用版 (NCT03459846)。1

　　在2022 年泌尿生殖系统癌症研讨会期间公布的数据显示，在意向治疗 (ITT) 人群中，研究者评估的双峰 (n = 78) 的中位 PFS 为 4.2 个月 (95% CI, 3.6- 5.6)与单独使用 durvalumab 的 3.5 个月(95% CI，1.9-5.1)(n = 76;HR，0.94;95% CI，0.64-1.39;对数秩P= .789)。

　　然而，来自预先指定的二次分析的数据表明，奥拉帕尼加 durvalumab 在同源重组修复 (HRR) 突变的患者亚组中具有潜在的 PFS 益处。在该人群中，双药组 (n = 17) 的中位 PFS 为 5.6 个月 (95% CI, 1.9-8.1)，而单药 durvalumab (n = 14; HR，0.18;95% CI，0.06-0.47;对数秩P< .001)。

　　“PFS 结果表明 PARP 抑制剂在治疗伴有 HRR 突变的转移性尿路上皮癌中具有潜在作用，需要进一步研究，”实体瘤肿瘤科泌尿生殖肿瘤科主任 Jonathan E. Rosenberg 医学博士，纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Enno W. Ercklentz 主席在关于数据的口头报告中说。

　　众所周知，转移性尿路上皮癌患者预后不良，尤其是那些不能耐受铂类化疗的患者，Rosenberg 说。对于这些患者，无论 PD-L1 状态如何，均给予 atezolizumab (Tecentriq) 和 pembrolizumab (Keytruda);然而，仍然存在对额外治疗选择的高度未满足需求。

　　大约 24% 的尿路上皮癌患者存在 DNA 损伤修复缺陷，并且 DNA 修复基因的失调与较差的结果相关。值得注意的是，已知这些缺陷会使癌细胞对 PARP 抑制剂敏感。因此，研究人员假设 HRR 突变和 PARP 抑制可以增强免疫检查点抑制剂实现的抗肿瘤反应。

　　为此，BAYOU 试图招募大约 150 名患有不可切除的 IV 期尿路上皮癌、膀胱、肾盂、输尿管或尿道的移行细胞癌的患者。患者必须年满 18 岁，ECOG 体能状态介于 0 到 2 之间。

　　研究参与者以 1:1 的比例随机接受每 4 周 1500 mg 剂量的静脉内 (IV) durvalumab 加每日两次 300 mg 剂量的口服奥拉帕尼或单独的 durvalumab。关键分层因素包括 HRR 状态(突变型 vs 野生型)和 Bajorin 风险指数(0 vs 1 vs 2)。

　　该试验的主要终点是根据 RECIST v1.1 标准和每个研究者评估的 PFS。关键的次要终点包括根据 RECIST v1.1 标准在 HRR 突变患者亚组中的 PFS、总生存期 (OS)、缓解持续时间 (DOR)、客观缓解率 (ORR) 和 RECIST v1.0 的 6 个月 PFS。 ITT 人群和 HRR 突变子集均符合 1 标准。其他感兴趣的终点包括安全性和耐受性。

　　数据截止日期为 2020 年 10 月 15 日。研究组的中位随访时间为 9.8 个月(范围，0.0-29.0)，而对照组为 10.7 个月(范围，1.0-29.0)。

　　接受双药治疗的患者比接受 durvalumab 单药治疗的患者年龄稍大，中位数为 79 岁(范围，47-89)和 72 岁(范围，45-88)。双臂中略多于一半的患者是男性。在调查组中，51% 的患者是白人，49% 是亚洲人，没有一个是黑人或非裔美国人;在对照组中，这些比率分别为 46%、51% 和 3%。

　　关于 ECOG 体能状态，15% 接受奥拉帕利联合 durvalumab 的患者状态为 0，38% 的状态为 1，44% 的状态为 2。在接受 durvalumab 单药治疗的患者中，18% 的 ECOG体力状态为 0，45% 的状态为 1，37% 的状态为 2。两组中的大多数患者都患有纯移行细胞癌。

　　此外，接受双药治疗的患者中有 67% 有内脏转移，33% 仅有淋巴结转移;在接受单一疗法的患者中，这些比率分别为 63% 和 37%。在研究组和对照组中，分别有 11.5% 和 10.5% 的患者接受过既往治疗。

　　在研究组中，21% 的患者没有任何 Bajorin 危险因素，49% 有 1 个危险因素，31% 有 2 个。在对照组中，24% 没有 Bajorin 危险因素，47% 有 1 个危险因素，并且29% 和 2. 双联组中 78% 的患者患有 HRR 野生型疾病，22% 患有 HRR 突变型疾病;在对照组中，这些比率分别为 82% 和 18%。

　　根据 Rosenberg 的说法，20 个最常见的基因突变显示出一种模式，这种模式被证明与之前在膀胱癌中观察到的一致。在所有患者中，最常见的 HRR 基因突变是 p53 功能丧失(59.5%)和 TERT 启动子突变(55.6%)。

　　利用经过验证的 FoundationOne 检测，研究人员测试了肿瘤样本中以下 15 个预先指定的 HRR 基因的功能改变：ATM、BARD1、CHEK1、PALB2、RAD51C、BRCA1、BRIP1、CHEK2、PPP2R2A、RAD51D、BRCA2、CDK12、FANCL、RAD51B和RAD54L。在分析的 15 个基因中的 7 个中发现了 HRR 突变。最常见的自动柜员机，在所有肿瘤的 8.5% 和 HRR 突变亚组中 41.9% 的患者中发现，以及BRCA2在所有肿瘤的 4.6% 和 HRR 突变亚组中的 22.6% 中发现。

　　探索性亚组分析还显示，在 Bajorin 风险指数为 0(HR，0.42;95% CI，0.18-0.92)的患者中，PFS 有利于 olaparib/durvalumab 而不是单独的 durvalumab。然而，在 HRR 野生型疾病患者(HR，1.29;95% CI，0.85-1.96)和 Bajorin 风险指数为 1(HR，1.90;95 % CI，1.07-3.49)，以及 Bajorin 风险指数为 2 的患者(HR，1.19;95% CI，0.63-2.28)。

　　预先设定的 OS 二次分析数据显示，在 ITT 人群中，奥拉帕利联合 durvalumab 与 durvalumab 单药治疗相比并未改善 OS。具体来说，双联疗法的中位 OS 为 10.2 个月(95% CI，7.0-13.9)vs 单独使用 durvalumab 的 10.7 个月(95% CI，7.2-17.3)(HR，1.07;95% CI，0.72-1.61;对数秩P= .728)。

　　在 HRR 野生型疾病患者亚组中也是如此。奥拉帕尼加 durvalumab(n = 61)的中位 OS 为 10.9 个月，而单药 durvalumab 为 13.7 个月(n = 62;HR，1.35;95% CI，0.85-2.16)。然而，发现双联疗法(n = 17)与单药疗法(n = 14)相比，分别在 8.6 个月和 5.8 个月(HR，0.56;95% CI， 0.25-1.23)。

　　在 durvalumab 中添加奥拉帕尼导致 ITT 人群的 ORR 为 28.2%，而单独使用 durvalumab 的 ORR 为 18.4%。在研究组中，3.8% 的患者获得完全缓解，24.4% 获得部分缓解 (PR)，34.6% 获得至少 7 周的疾病稳定 (SD)，32.1% 经历疾病进展，5.1% 无法评估.研究组的中位 DOR 为 8.9 个月(范围，4.7-12.1)，而对照组为 14.8 个月(范围，7.5-17.2)。

　　在 HRR 突变亚组中，该组合产生了 35.3% 的 ORR，而单独使用 durvalumab 的 ORR 为 0%。在对双联疗法有反应的人中，35.3% 的人获得了 PR，29.4% 的人获得了 7 周或更长时间的 SD。此外，29.4% 有进展性疾病，5.9% 无法评估。在该子集中，奥拉帕尼/杜瓦鲁单抗的中位 DOR 为 6.7 个月(范围，3.7-12.0)。

　　据 Rosenberg 称，奥拉帕尼和 durvalumab 联合使用没有观察到新的安全信号。72.4% 接受双药治疗的患者 (n = 76) 与 60.5% 的单药治疗患者 (n = 76) 经历了任何级别的治疗相关不良反应。

　　在研究组中观察到的最常见毒性包括贫血(任何级别，23.7%;3 或 4 级，6.6%)、恶心(任何级别，19.7%;3 或 4 级，1.3%)、疲劳(任何级别，15.8 %;3 级或 4 级，1.3%)、食欲下降(任何级别，10.5%)、腹泻(任何级别，10.5%)和甲状腺功能减退(任何级别，9.2%)。在对照组中，最常见的毒性包括贫血(任何级别，13.2%;3 或 4 级，1.3%)、瘙痒(任何级别，10.5%)、疲劳(任何级别，6.6%)、皮疹(任何级别， 5.3%)、恶心(任何级别，3.9%)、甲状腺功能减退(任何级别，3.9%)。

　　据报道，durvalumab 单药治疗组有 1 人死亡，这是因为贫血。

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