疗效和安全性研究结果支持尼拉帕尼/卡博替尼联合治疗 mUC 和 RCC

　　尼拉帕利(Zejula) 和 卡博替尼(Cabometyx, Cometriq) 的组合在 I/II 期、2 期的海报展示中证明了对先前治疗的转移性尿路上皮癌 (mUC) 或肾细胞癌患者的疗效和可接受的安全性, 2022 年 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会上的剂量递增尼加拉瓜研究 (NCT03424201)。

　　主要作者 Daniel E. Castellano 医学博士，西班牙马德里 12 De Octubre 大学医院报告了剂量水平 (DL) 1 (n = 5) 的零剂量限制毒性 (DLT)，DL 1.1 (n = 6), DL 2 (n = 8) 中血小板计数和贫血、腹泻和肝毒性降低。两名患者达到部分缓解，均为mUC，共有17名患者病情稳定。总临床受益率(CBR)为82.6%。按剂量水平分层时，DL 1 的 CBR 为 71.4%，DL 1.1 为 100.0%，DL 2 为 77.8%。

　　肿瘤过度表达 c-Met 的 UC 患者可能受益于这种独特的组合，因此研究人员试图评估该组合在晚期肾脏/UC 患者中的最大耐受剂量 (MTD)，以及在晚期 UC 中的初步疗效。

　　总体而言，该试验遵循传统的 3 + 3 剂量递增设计，测量安全性、耐受性、DLT 和 MTD。I 期的主要目标是确定尼拉帕尼和卡博替尼在晚期 UC 或肾细胞癌患者中的 MTD。第一阶段的次要目标是确定组合在给药剂量水平下的安全性。II 期测量了该组合在晚期 UC 患者中的疗效。II 期目标是根据客观反应率、疾病控制率、反应持续时间和总生存期确定所选剂量水平和疗效的组合的安全性。

　　I 期的计划剂量水平为 DL 1 尼拉帕尼 100 毫克和卡博替尼 20 毫克;DL 1.1 尼拉帕尼 100 毫克和卡博替尼 40 毫克;DL2 尼拉帕尼 200 毫克和卡博替尼 20 毫克;DL3 尼拉帕尼 200 毫克和卡博替尼 40 毫克;和 DL 4 尼拉帕尼 200 毫克和卡博替尼 60 毫克。在第二阶段，患者接受尼拉帕尼和卡博替尼，每天一次，以 28 天为一个周期，按照第一阶段推荐的剂量。患者继续进行研究的剂量递增部分，直到疾病进展、严重危及生命的不良事件、同意撤回或严重不遵守方案。

　　患者在 6 人的队列中累积到每个剂量水平，直到达到 MTD，MTD 被定义为 6 名患者中有 1 名经历 DLT 的最高剂量。在前 2 个治疗周期期间评估了 DLT。

　　如果患者患有不适合根治性手术或放射治疗的晚期或转移性疾病、经组织学证实的尿路 UC(I 期和 II 期)或肾细胞癌(I 期)、ECOG 体能状态，则符合入选条件0 或 1，并且之前没有使用 PARP 或 c-MET 抑制剂治疗。23 名患者被纳入 I 期。其中 19 名被认为可评估 DLT。

　　尽管在 DL 2 的 6 名患者中有 2 名观察到 DLT，但申办者和协调研究人员同意在此剂量水平上增加 3 名患者，以提供更大的样本量以进行风险/收益评估，并为第二阶段选择最合适的剂量的审判。

　　关于安全性，观察到的最常见的毒性是高血压(31.8%)、便秘(31.8%)和虚弱(31.8%)，其次是掌跖红肿(27.3%)和血小板计数减少(22.7%)。一名患者分别报告了 3 级毒性的贫血、腹泻、肝毒性、血小板计数减少和掌跖红肿。未报告 4 级或 5 级毒性。

　　根据研究的剂量递增部分，研究人员推荐 II 期剂量为尼拉帕尼 100 毫克/天加卡博替尼 40 毫克/天。该研究的第二阶段现在正在招募转移性 UC 患者。

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