对比CLL 患者的 BTK 抑制和其他治疗方法

       对 CLL 患者使用阿卡替尼加 obinutuzumab 的背后有哪些数据？

　　Elevate CLL TN 研究 [NCT02475681] 比较了阿卡替尼与阿卡替尼加 obinutuzumab。2想法是添加更新的 CD20 抗体可能比利妥昔单抗更好。该研究还有一个标准的 [obinutuzumab/苯丁酸氮芥] 对照组，用于 65 岁以下有很多合并症的患者或 65 岁以上的患者——基本上是那些历来不被视为化疗候选者的患者。

　　更新的 4 年结果非常有趣。很明显，含有阿卡布替尼的手臂明显优于比较苯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗手臂。我认为没有人对此感到惊讶。我发现令人惊讶的是，在 4 年后，中位 PFS [无进展生存期] 为 87%，而单独使用阿卡替尼为 78%。2

　　因此，额外的 obinutuzumab 将 PFS 提高了 9%。这不是微不足道的。看到这些患者的随访时间足够长，他们可能会有更好的结果，这绝对是令人鼓舞的。因此，有一些证据表明额外的 CD20 抗体可能会改善我们的生活，因为这是迄今为止我们看到的最好的结果。该试验并非旨在研究这种差异，因此我们不能过多评论，因为这不是主要终点之一。但这是一个非常具有启发性的发现，当我们看到 3 年的结果时，它开始分离，现在 4 年，它肯定更加分离并且含有 obinutuzumab 的手臂表现良好。这就是为什么这是一项重要的研究。

　　无论治疗如何，具有IGHV突变的患者都表现良好，并且使用苯丁酸氮芥和 obinutuzumab 的结果相当好。即使在这些患者中，阿卡替尼 组看起来也更好。显然，对于未突变的IGHV、更具侵袭性的 [疾病]，阿卡替尼组明显更好，并且存在显着差异。2我们一直看到的一件事是，IGHV突变状态对于使用 CD20 抗体治疗或单独使用阿卡布替尼治疗无关紧要。这两种方案都做得很好。

　　正如预期的那样，大多数回复都是 PRs [部分回复]。2正如预期的那样，加入 obinutuzumab 后完全缓解率略高。额外的 obinutuzumab 还增加了不可检测的 MRD [最小残留疾病] 率，缓解越深，持续时间越长。但也有很多关于你需要什么级别的 MRD 的争论。我认为 MRD 的故事需要更多的工作。但这绝对是我们拥有的替代指标之一，在本研究中，MRD 不可检测水平为 10-4。这就是我们所说的中等MRD。很多较新的 CLL 代理很难展示生存优势，因为会有很多交叉，人们会从一只手臂转到另一只手臂。所以对于我们的患者来说，生存是非常好的[并且]这令人鼓舞。

       Elevate CLL TN 的毒性特征是什么？

　　很多争论都集中在安全性上。我们在任何 CLL 试验中看到的最常见问题是肺炎。2输液反应非常少，不是大问题，因为可以通过术前用药相当容易地控制它们。事实上，在 obinutuzumab 前几天开始使用阿卡替尼 或 BTK 抑制剂会导致 0 个反应。如果您在使用阿卡替尼或伊布替尼 的同一天开始使用 obinutuzumab，您会遇到更多问题，但即使是 3 天也会产生巨大的差异。发热性中性粒细胞减少症和肿瘤溶解不是问题。

　　令人鼓舞的是，AFib、出血和高血压的发生率相当低。但是，它们不是 0。提出的一个大问题是 7% 的 AFib 发生率是药物的实际影响还是仅仅是背景。但在对照组中，AFib 率非常低，表明存在一些药物作用。但令人鼓舞的是，它只有 7% 左右。高血压发生率高于对照组，但不显着。出血绝对是一个问题，包括大出血，尽管发生率非常低。

　　我们习惯于看到 5% 到 10% 的大出血和高达 30% 的小出血。在这里，轻微出血约为 30%，但幸运的是，严重出血的发生率非常低。那太好了。所有连续患者处理的大问题是感染。中性粒细胞减少症很常见，尤其是在第一个周期和添加 obinutuzumab 时。阿卡替尼的另一个问题是头痛，它对咖啡因的反应非常好。这就是我们在 Elevate CLL TN 研究中看到的情况。它清楚地显示了阿卡替尼的结果改善以及通过添加obinutuzumab可能获得更好结果的趋势。

       如何对 CLL 患者进行依鲁替尼联合利妥昔单抗的研究？

　　ECOG-E1912 试验 [NCT02048813] 是一项非常重要的大型美国合作研究，将依鲁替尼联合利妥昔单抗与 FCR [氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗] 进行了 2:1 随机化比较。3该研究是为符合化疗条件的年轻患者设计的。

　　3年内生存率有明显的统计学显着改善。4这些结果应该解决 FCR 或依鲁替尼是否更好的争论，即使对于想要看到生存优势的纯粹主义者来说，这在 CLL 患者中很难证明。依鲁替尼显然更好。

　　关于哪种方案更好取决于IGHV突变状态的争论仍然存在。在[具有]IGHV突变的患者中，病例在 3 年时是如此之低，以至于没有显着的统计学差异。但它已接近显着——3 年时IGHV突变 [疾病] 和依鲁替尼为 88%，而 [FCR] 为 82%。3因此，曲线开始分离，有利于依鲁替尼。在未突变方面，毫无疑问，依鲁替尼更好，我们认为经过 4 或 5 年的随访，突变患者在 PFS 方面也会更好。底线 [是] 所有患者的生存率也越来越好，这就是为什么每个人都从 FCR 继续前进的原因。

       CLL 患者使用维奈托克的证据是什么？

　　CLL14 试验 [NCT02242942] 是一项德国研究，患者患有通常不被认为适合化学免疫治疗的合并症。5名患者使用累积疾病评级 [量表] 进行评估，该量表评估共病负担，但使用起来很麻烦。它为几乎所有事情都打了一个分，例如有眼镜，因此很容易得到 5 或 6 分。CLL14 是一个相当简单的试验，比较了维奈托克与 obinutuzumab 与 obinutuzumab 加苯丁酸氮芥。

　　维奈托克 [在 PFS 方面] 优于 obinutuzumab。5,6至于IGHV突变状态，与IGHV 突变的患者相比，未突变的 IGHV患者在使用 venetoclax 的情况下稍差[关闭]。现在，我们知道这是该疾病的一个特征，但比较两个治疗组，对于突变和未突变的患者，维奈托克和 obinutuzumab 之间存在明显差异。维奈托克组优于苯丁酸氮芥/obinutuzumab 组。

　　这项研究最重要的结果可能是有或没有 del(17p) 或TP53突变的患者之间的差异。没有这些标志物的患者表现很好，但那些有这些标志物的患者表现不佳，尽管服用了维奈托克并且无论 MRD 状态如何，似乎都没有达到平稳状态。维奈托克有一个众所周知的明显优势：它可以让患者获得良好的深度缓解。

　　但是，如果您在 12 个月后停止治疗，这些患者的结果会很差，几乎与未服用维奈托克的患者一样糟糕。所以这是我们必须非常小心的一组患者。有不同的方法来管理这些患者。我们 CLL 社区中的大多数人都没有停止对这些患者的治疗，因为患者在 12 个月时停止使用维奈托克后会很快复发。

       MRD 是否在 CLL14 数据中起作用？

　　MRD 数据清楚地表明，维奈托克在骨髓和外周血中产生深​​度缓解。话虽如此，我们不谈论的是，尽管他们继续使用维奈托克，但仍有一组患者处于 MRD 阴性状态 (10-6)。因此，尽管使用了维奈托克，但他们在分子水平上仍有疾病进展。很多患者不会发生这种情况。它只发生在一小部分。但事实是，即使在 10-6 级时，MRD 阴性也不是保证完全缓解的神奇截止。

　　现在，为什么会这样?我们不知道。为什么患有 MRD 阴性疾病的患者尽管有TP53会复发?为什么他们的结果较差?对此没有答案，这是一个积极研究的领域。因此，虽然在 12 个月后进入深度缓解并停止治疗是件好事，但最终重要的是患者的寿命。

　　维奈托克和 obinutuzumab 的 4 年 PFS 率为 74%，阿卡替尼为 79%，阿卡替尼和 obinutuzumab 为 89%。现在它变得有趣了。我知道我们不应该将一项试验与另一项试验进行比较，但请记住，这些试验的人群非常相似，相差 15%。这是挑衅，这是一个大问题，我不知道答案。

　　肿瘤溶解综合征 [曾是] 一个大问题——这也是维奈托克早期出名的原因——但坦率地说，我们已经有一段时间没有看到用维奈托克进行肿瘤溶解了。如果您为患者做好准备，就不会发生那么多事情。我的做法是先做CD20抗体。我对患者进行了减量，2 个月后，我可以轻松地作为门诊 [程序] 进行升级，而无需让患者接受肿瘤溶解监测。

　　我在一线或复发环境中使用 维奈托克的最大挑战不是肿瘤溶解。是血细胞减少症。当您使用 obinutuzumab 第 1、2、8 和 15 天时，如果您同时使用维奈托克，由于血细胞减少，主要是中性粒细胞减少症或血小板减少症，您总是不得不停止其中一种。这也是我们在研究中看到的，中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见的问题。5因此，当我让患者完成第一个周期时，我通常会做的是确保他们的白 [血细胞] 计数已经下降并且他们的淋巴结已得到解决，然后我们可以在门诊开始使用维奈托克。

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