尼拉帕尼/阿比特龙的一线组合在 HRR 基因改变的 mCRPC 中延长 rPFS

　　在患有转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 和同源重组修复 (HRR) 基因改变的患者中，尼拉帕尼 (Zejula) 和醋酸阿比特龙 (Zytiga) 联合泼尼松在一线治疗中取得了显着改善根据 2022 年泌尿生殖系统癌症研讨会期间公布的 3 期 MAGNITUDE 试验 (NCT03748641) 的结果，放射学无进展生存期 (rPFS) 与安慰剂加阿比特龙的对比。1

　　在 18.6 个月的中位随访中，结果显示，尼拉帕尼加阿比特龙可使 BRCA1/2 突变患者的进展或死亡风险降低 47%，并使BRCA1/2突变患者的进展或死亡风险降低 27%。所有 HRR 基因改变的患者对比安慰剂加阿比特龙。

　　在BRCA1/2人群中，尼拉帕尼加阿比特龙的中位 rPFS 为 16.6 个月，而安慰剂加阿比特龙为 10.9 个月(HR，0.53;95% CI，0.36-0.79;P= .0014)。研究者评估的 rPFS 为尼拉帕尼/阿比特龙组 19.3 个月和安慰剂/阿比特龙组 12.4 个月(HR，0.50;95% CI，0.33-0.75;P= .0006)。

　　在所有 HRR 基因改变的患者中，中位 rPFS 分别为 16.5 个月和 13.7 个月(HR，0.73;95% CI，0.56-0.96;P= .0217)。在这里，研究者评估的 rPFS 分别为 19.0 个月和 13.9 个月(HR，0.64;95% CI，0.49-0.86;标称P= .0022)。

　　“MAGNITUDE 研究结果支持尼拉帕尼加阿比特龙作为 mCRPC 和与 HRR 相关基因改变患者的新一线治疗选择，”主要研究作者、医学博士、温哥华前列腺中心高级研究科学家、首席医学BC Cancer 官员兼副总裁、BC Cancer–Vancouver 医学肿瘤学家、加拿大不列颠哥伦比亚大学不列颠哥伦比亚大学医学系教授在数据介绍中说。

　　多达 30% 的 mCRPC 患者会发生与 HRR 相关的基因改变。Chi 解释说，虽然这些改变反映了预后不良，但它们也显示出对 Niraparib 等 PARP 抑制剂的敏感性增加。值得注意的是，理论上，添加阿比特龙等抗雄激素药物可增强所有患者的反应，作为随机、双盲 MAGNITUDE 试验的基本原理，该试验评估了在阿比特龙和 mCRPC 患者中加用尼拉帕尼的价值没有 HRR 基因改变。

　　该研究招募了先前接受过不超过 4 个月阿比特龙和泼尼松治疗 mCRPC 的 mCRPC 患者;ECOG表现状态为0或1;并且有一个简短的疼痛清单 - 简短形式最严重的疼痛评分为 3 或更低。对符合条件的患者进行了ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2和PALB2中 HRR 改变的筛查。

　　根据预筛选结果，患者被分配到生物标志物阳性队列或生物标志物阴性队列，计划分别招募 400 和 600 名患者。

　　在每个队列中，患者以 1:1 的比例随机接受 200 mg 尼拉帕尼加阿比特龙或安慰剂加阿比特龙，每日一次。

　　主要终点是在BRCA1/2人群中通过盲法独立中央审查评估的 rPFS，然后是所有其他生物标志物人群。次要终点是开始细胞毒性化疗的时间、症状进展的时间和总生存期 (OS)。其他终点包括前列腺特异性抗原 (PSA) 进展时间、客观缓解率 (ORR)、第二次疾病进展时间 (PFS2)、疼痛进展时间和患者报告的结果。

　　患者根据他们是否接受过针对转移性去势敏感性疾病的基于紫杉烷的化疗进行分层;非转移性去势抵抗性疾病或转移性去势敏感性疾病的先前雄激素受体抑制;先前用于一线 mCRPC 治疗的阿比特龙加泼尼松;和BRCA1/2与其他 HRR 基因改变。

　　统计分析包括在约 200 名患者入组并发生约 125 例影像学或 PSA 进展或死亡的复合事件后，对生物标志物阴性人群进行预先指定的无效分析。

　　对 233 名生物标志物阴性患者进行预先计划的无效分析的结果未能显示在预先指定的放射学或 PSA 进展复合终点中将尼拉帕尼添加到阿比特龙的益处(HR，1.09;95% CI，0.75-1.59)。由于尼拉帕尼组增加了 3/4 级毒性，独立数据监测委员会建议停止加入该队列。

　　因此，只有总共 423 名 HRR 基因改变的患者随后被随机分配到尼拉帕尼加阿比特龙 (n = 212) 或安慰剂加阿比特龙 (n = 211)。

　　关于基线特征，中位年龄为 69 岁(范围 43-100)。在尼拉帕尼组和安慰剂组中，分别有 23.6% (n = 50) 和 22.7% (n = 48) 的患者曾接受过阿比特龙/泼尼松治疗，24.1% (n = 51) 和 18.5% (n = 39) 有内脏转移, 46.3% (n = 98) 和 43.6% (n = 92) 有BRCA1/2突变。

　　其他研究结果表明，在所有预先指定的生物标志物阳性亚组中，rPFS 有利于 niraparib。

　　值得注意的是，在阿比特龙中加用尼拉帕尼延长了开始细胞毒性化疗的时间(HR，0.59;95% CI，0.39-0.89;P= 0.0108)和症状进展时间(HR，0.69;95% CI，0.47-0.99) ;P= .0444)和所有 HRR 基因改变患者的PSA 进展时间(HR，0.57;95% CI，0.43-0.76;P = .0001)。此外，与安慰剂相比，尼拉帕尼的 ORR 得到改善，分别为 60%(n = 55/92)和 28%(n = 23/82;相对风险，2.13;P< .001)。

　　同样，尼拉帕尼延迟了开始细胞毒性化疗的时间(HR，0.58;95% CI，0.33-1.01;P= .0495)和症状进展时间(HR，0.68;95% CI，0.42-1.11;P= . 1224)和所有BRCA1/2突变患者的PSA 进展时间(HR，0.46;95% CI，0.30-0.69;P = .0002)。此外，与安慰剂相比，尼拉帕尼的 ORR 得到改善，分别为 52%(n = 29/56)和 31%(n = 15/48;相对风险，1.66;P= .035)。

　　虽然 OS 的第一次中期分析的数据不成熟(HR，0.94;95% CI，0.65-1.36;P= .733)，但考虑到基线特征的多变量分析显示尼拉帕尼的结果良好(HR，0.767;95% CI , 0.525-1.119;P= .1682)。

　　在安全方面，没有看到新的信号。niraparib 组 99.1% (n = 210) 的患者发生所有级别的治疗出现的不良反应 (AE)，而安慰剂组的患者为 94.3% (n = 199)。niraparib 组最常见的全级别 AE 是贫血(46.2%;n = 98)、高血压(31.6%;n = 67)和便秘(30.7%;n = 65)。安慰剂组最常见的 AE 是高血压(22.3%;n = 47)、贫血(20.4%;n = 43)和疲劳(16.6%;n = 35)。

　　niraparib 组 67% (n = 142) 的患者经历了 3/4 级 AE，而安慰剂组为 46.4% (n = 98) 的患者。niraparib 组最常见的 3/4 级 AE 是贫血(29.7%;n = 63)、高血压(15.6%;n = 33)、血小板减少和中性粒细胞减少(各 6.6%;n = 14)与高血压(安慰剂组发生 14.2%;n = 30)、贫血 (7.6%;n = 16) 和肝毒性 (4.7%;n = 10)。

　　接受尼拉帕尼治疗的患者中有 19.8% (n = 42) 发生剂量减少，中位相对剂量强度为 99%。导致尼拉帕尼组剂量减少的最常见 AE 是贫血(13.2%)和血小板减少症(2.8%)。

　　此外，分别有 10.8% (n = 23) 和 4.7% (n = 10) 的患者因 AE 停止尼拉帕尼组和安慰剂组的治疗。尼拉帕尼组 11 例(5.2%)患者因 AE 死亡，安慰剂组 7 例(3.3%)。

　　值得注意的是，根据癌症治疗功能评估-前列腺问卷的结果，研究组之间的总体生活质量没有临床上的显着差异。

　　“MAGNITUDE 强调了检测 mCRPC 患者 HRR 基因改变的重要性，以确定谁将从尼拉帕尼加阿比特龙的组合中获得最佳益处，”Chi 总结道。

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