前期依鲁替尼/利妥昔单抗在惰性 MCL 中引起高反应

　　依鲁替尼 (Imbruvica) 联合利妥昔单抗 (Rituxan) 的一线治疗可在惰性临床形式的套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者中获得较高的完全缓解率 (CR) 和微小残留病 (MRD) 检测不到。

　　据研究人员称，惰性 MCL 肿瘤的治疗可能需要个体化方法。此外，考虑到 MRD 在该领域的预后价值，更深入地研究其在限时治疗中的作用可能是可行的。因此，在多中心、单臂、开放标签的 IMCL-2015 研究 (NCT0268264) 中，研究人员评估了依鲁替尼/利妥昔单抗对先前未经治疗的临床惰性 MCL 患者群体的定制前线治疗，遵循西蒙的 2 阶段设计.该研究在西班牙的 12 个地点进行。

　　在整个患者群体中，总体缓解率 (ORR) 为 84% (95% CI, 74%-94%)，其中包括 80% 患者的 CR (95% CI, 69%-91%)，部分缓解 (95% CI, 69%-91%) PRs) 占 4% (95% CI, 0%-9%)，疾病稳定 (SD) 占 6% (95% CI, %-10%)，疾病进展 (PD) 占 1% (95% CI, 0%-15%)。这一结果符合研究的主要终点，并超过了该患者群体中依鲁替尼/利妥昔单抗 50% CR 率的假设。

　　在研究中，共有 50 名患者被分配接受依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗。在 28 天周期的第 1 周期期间通过静脉输注以 385 mg/m2 每周剂量的利妥昔单抗给药，然后在每隔一个周期的第 1 天给药 4 剂。口服依鲁替尼按固定的连续时间表给药，剂量为 560 mg，每天一次。在持续检测不到 MRD 的情况下，接受依鲁替尼的患者在 2 年后停止治疗。否则继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　该研究的主要终点是在意向治疗人群中按照卢加诺标准在 12 个月时达到 CR。该研究还评估了安全性和耐受性、总体反应、不可检测 MRD 率、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 等次要终点。如前所述，该研究检测到伊布替尼加利妥昔单抗的 CR 率为 50%，而利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松 (R-CHOP) 的 CR 率为 30%。

　　在入组的患者中，中位年龄为 65 岁(范围为 40-85 岁)。研究人群主要是男性(66%)。研究中的所有患者的 ECOG 体能状态均为 0-1。脾脏中位大小为 13 cm(范围 9-29)，最大淋巴结直径中位值为 21 mm3(范围 13-43)。88% 的患者出现骨髓受累，大多数 (94%) 为 Ann Arbor III-IV 期。根据纳入标准，患者具有足够的实验室值，MIPI 评分将 24% 的患者归为低风险，38% 归为中危，38% 归为高危。

　　就研究人群的组织学、遗传和分子特征而言，49 名患者有可用于测试的材料。在所有 49 名患者中均发现细胞学变异，其中 39% 为小细胞，61% 为经典。98% 的患者 cyclin D1 表达阳性，65%SOX11表达阳性，44 名患者 Ki67 表达，但没有患者TP53表达阳性。在有 Ki67 表达的患者中，95% 的患者 Ki67 表达低于 30%，而 Ki67 高表达的只有 5%。

　　遗传和分子学评估显示 37 例患者出现 t(11;14) (q13,q32)， 1 例患者出现隐匿的CCND1重排， 1 例患者出现CCND2重排。此外，41% 的患者具有复杂的核型，38% 具有高基因组复杂性，15% 具有TP53改变。值得注意的是，55% 的患者患有非淋巴结 MCL (nnMCL)，45% 的患者患有常规 MCL (cMCL)。

　　在 12 个月的治疗期后达到 CR 后，46 名入组患者可评估反应，24 个月后可评估 37 名患者的反应。

　　在 nnMCL 患者队列(n = 17)中，ORR 为 88%，CR 为 82%，PR 为 6%，SD 为 6%，PD 为 6%。cMCL 患者(n = 14)的 ORR 为 86%，CR 为 79%，PR、SD 和 PD 各为 7%。

　　还根据TP53突变状态评估响应。在TP53野生型 (n = 35) 的亚组中，ORR 为 89%，CR 为 83%，PR 为 6%，SD 为 8%，PD 为 3%。TP53 突变的 MCL患者(n = 6)的 ORR 为 83%，均为 CR;然而，1 名患者患有 PD。

　　在研究期间评估了生存概率，包括 OS、PFS 和无事件生存率。两个生存终点均未达到中位数。“根据 MIPI 的 PFS 在高风险组中存在显着差异 (P=.002)。对于TP53突变的病例，41 名具有TP53突变状态的患者的 PFS 显着较差(P=.0001)。根据 40 名患者的分子或基因组复杂性，没有观察到 PFS 的显着差异，”巴塞罗那医院诊所血液科医学博士 Eva Giné 领导的研究作者写道。

　　安全性评估显示预期的毒性，主要是血液学毒性。最常见的治疗相关不良事件 (AE) 是腹泻 (38%)、中性粒细胞减少 (36%)、疲劳 (32%)、上呼吸道感染 (24%)、恶心 (22%) 和动脉高血压 (20%) )。值得注意的是，观察到的 22% 的 3/4 级 AE 是血液学的。

　　“IMCL-2015 研究表明，在采用 MRD 驱动的方法来限制治疗范围后，在惰性临床形式的 MCL 中，前期 [依鲁替尼/利妥昔单抗组合] 在 CR 和不可检测的 MRD 方面具有高活性。伊布替尼停药后分子和临床反应的持续时间将是确定这种个体化方法的最终作用的关键方面，”Giné 等人总结道。