阿达格拉西（Adagrasib）在治疗 KRAS G12C 突变的 GI 恶性肿瘤方面显示出前景

　　虽然一些药物间接影响了各种癌症中的KRAS突变，但直到最近，专门针对KRAS突变而创建的药物才进入测试阶段。

　　其中一种药物是阿达格拉西 (MRTX849)，这是一种研究中的高选择性口服小分子抑制剂，正在接受检查，用于治疗特别携带KRASG12C 突变的患者。

　　一项1/2 期 KRYSTAL-1 试验(NCT03785249) 审查了阿达格拉西的剂量递增，以确定最大耐受剂量为 600 mg，每天两次。在每个阶段，阿达格拉西在先前治疗的患有KRASG12C 突变的晚期或转移性实体瘤患者中都显示出有希望的临床活性。

　　KRAS是整体癌症的主要驱动因素之一。患病率实际上取决于疾病。例如，在胰腺癌中，90% 的KRAS 突变被认为是驱动因素。然后在结肠癌中，大约 45%，在胃癌或食道癌等其他癌症中，它实际上是一个很小的百分比，不到 5%，所以这真的取决于疾病。KRAS的重要性怎么强调都不为过。

　　正如我所说，特别是在胰腺中，它是 90%。您还开始按亚组对它们进行细分，最常见的是KRASG12D、G12V 和 G12C，对于 GI 癌症，它们占所有KRAS突变的 2-3%。KRASG12C 最终成为罕见的KRAS突变之一，但它是第一个靶向的。

　　我们在 ASCO GI 提出的 2 期队列使用了 600 mg 剂量的阿达格拉西布，每天两次。研究篮子包括 42 名患者，但我介绍了 30 名患有结肠癌以外的胃肠道肿瘤的患者，主要是胰腺癌、胆管癌和其他胃肠道癌。胰腺癌患者12例，其他胃肠道癌患者18例。大多数这些患者的体能状态较差。先前治疗的中位数为 2，范围在 1-5 之间。这些患者最多，接受了 2 种或更多的治疗。

　　有趣的是，当我们查看胰腺癌的反应率时，可评估反应的患者队列中有 50%，疾病控制率为 100%，这意味着这些患者当时都没有进展的分析。对于其他胃肠道癌症，缓解率为 35%，疾病控制率为 100%。在所有 GI 恶性肿瘤中，基本上没有患者出现进展，大约 40% 以上的患者有反应。当您查看胰腺时，中位即刻无进展生存期为 6.6 个月，患者继续接受其他 GI 肿瘤的治疗，中位 PFS 接近 7.9 个月，约三分之二的患者继续接受治疗。

　　当您查看其他 GI 癌症时，大多数实际上是胆道癌、胆管癌，而且大约有一半的患者有实际反应。有趣的是，这是一种耐受性相对较好的药物。大部分毒性为 1 级和 2 级，没有 4 级或 5 级。3 级主要是疲劳 QT 间期延长，但均未导致停药。

       在阿达格拉西之前，有哪些药物用于治疗 KRAS  G12C 突变患者？

　　针对KRAS的整个领域都是最近才出现的。很长一段时间，没有代理。我们只有一些可能间接影响下游丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)通路的药物，例如 MEK 抑制剂和开发中的药物抑制剂等。首次进行测试的 2 种药物针对KRAS，特别是KRASG12C，是 sotorasib (Lumakras) 和 阿达格拉西。这些是KRASG12C 特有的。

　　Sotograsib 和 阿达格拉西是由两家不同的公司同时开发的，但其他公司目前正在同一领域开发更多。对于特定的代理来说，这个领域变得非常活跃。Sotograsib 用于肺癌，并在从胃肠道到卵巢的各种表达 G12C 的不同癌症中进行测试。阿达格拉西 也是如此，它正在开发用于各种恶性肿瘤，最先进的是进入肺和结肠直肠。我提供的数据是其他胃肠道恶性肿瘤。

       阿达格拉西与其他

　　在由KRASG12C驱动的各种临床前模型中，阿达格拉西已显示出相当多的靶点抑制作用和基本的生长和收缩，这确实为在临床试验中开发这种药物奠定了基调。

　　很难比较不同的代理。当您想到KRAS蛋白时，KRAS蛋白在三磷酸鸟苷打开和二磷酸鸟苷 (GDP) 关闭之间循环，每 24 小时循环一次。阿达格拉西与KRASG12C共价结合。它是一种不可逆的抑制剂，所以它会粘住，你不能把它取下来。它选择性地将KRASG12C 与它的非活动 GDP 结合并使其保持在非活动状态。

　　现在，关于阿达格拉西的下一件事是它针对KRASG12C 抑制剂的所需特性进行了优化。您需要更长的半衰期，其回收大约需要 24 小时。它在这种再合成的整个生命周期中一直存在。它具有那些依赖衰减，因此我们可以预见地了解剂量与药代动力学的关系。

　　虽然它与我的实践无关，但对于脑癌实践，它确实具有中枢神经系统 (CNS) 渗透。它穿过血脑屏障。使用阿达格拉西，由于其长半衰期以及它如何靶向KRASG12C，它能够在整个剂量间隔内抑制KRAS依赖性信号传导。当您考虑它的工作原理时，它会最大化整个人类活动的深度和持续时间。我认为到目前为止，它在显示各种癌症方面非常成功。

       如果 KRYSTAL-1 是一项积极的研究，您希望填补哪些未满足的需求？

　　KRYSTAL-1 是一项作为 1 期、1B 期和 2 期研究的研究。进入该研究的关键标准本质上是具有KRASG12C 突变。第 1 阶段基本上是剂量递增，主要着眼于尝试确定最大耐受剂量，每天两次 600 毫克。这最终进入了扩张，并包括了一些合理的组合。第二阶段是单一疗法和联合疗法。例如，1B 期对所有实体瘤和脑转移瘤都有额外的把握，因为它具有 CNS 穿透性。他们研究了肺癌，包括未接受过治疗的肺癌和曾接触过KRASG12C 的肺癌。

　　在结肠癌中，这些 G12C 抑制剂本身似乎没有太大的活性。这是因为反馈回路机制本质上会产生适应性抗性并激活EGFR。在结肠癌中，大部分后续开发是使用阿达格拉西和西妥昔单抗(Erbitux)，这是目前在一项名为 KRYSTAL-10 的大型研究中正在开发的，这是一项专门针对阿达格拉西加西妥昔单抗加化疗的 3 期随机研究行结肠癌。

　　在胰腺癌方面，他们从仍在进行中的单一药物扩展到西妥昔单抗加。第 2 阶段有结肠癌单药加西妥昔单抗治疗结肠癌，然后是胰腺癌加西妥昔单抗。我提供的数据在另一个实体肿瘤篮子上。当时，我们介绍了 42 名使用单药 adagrasib 的患者，然后是肺癌队列，包括单药和包含SDK11突变的肺癌队列。在我在 ASCO GI 做的演讲之前，已经提供了很多数据，包括显示肺癌、结肠癌、少数胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、指骨癌患者的活动，你可以说。研究过这种药物的每一种癌症，只要它们含有KRASG12C突变，有活性证据。

       您希望获得哪些信息用于未来的研究？

　　在这项特殊的研究中，我们根据最初的有趣活动继续招募患有胰腺癌和其他 GI 癌症的患者。与其他癌症以及有活动的地方。针对肺癌、结肠癌加 EGFR 抑制剂、胰腺癌单药加 EGFR 抑制剂的肺癌都有发展。研究本身正在进行中。其他人是根据研究结果开发的，然后还有一个针对该患者群体的早期访问探测计划，该计划包含在 KRYSTAL-1 中，适用于那些无法访问研究本身的人。

　　我们感到兴奋的另一件事是 Mirati 继续开发其他KRAS抑制剂，其中一种候选药物是KRASG12CD，这是最常见的KRAS改变之一。这才刚刚进入第一阶段，这非常令人兴奋，因为在胰腺癌中，这是大多数患者。如果我们看到 G12C 和 G12D 的一些信号，这对我们的胰腺癌患者来说将是惊人的。这将改变游戏规则，因为我们用化疗达到了高原，其他癌症也是如此。对于结肠癌和 EGFR 抑制剂，我们看到了一些独特的反应。

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