PARP 抑制剂：改善转移性前列腺癌的结果

　　两项大型临床试验的新数据表明，在阿比特龙一线治疗中添加 PARP 抑制剂可提高转移性​​去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的影像学无进展生存期 (rPFS)。

　　然而，两次试验的结果略有不同。使用奥拉帕利(Lynparza) 的 PROpel 研究显示，无论突变状态如何，对所有患者都有益处，而使用尼拉帕利 (Zejula) 的 MAGNITIDE 试验仅对具有同源重组修复 (HRR) 基因改变的患者显示出益处。

　　在 2022 年泌尿生殖系统癌症研讨会 (GUCS) 上公布的新结果得出了两个不同的结论。

　　奥拉帕尼已被批准用于具有 HRR 基因改变的 mCRPC 患者。该批准基于 PROfound 试验的结果。

　　但 PROpel 试验的新结果表明，益处不仅限于基因改变的患者。在整个患者群体中，奥拉帕尼的进展或死亡风险降低了 34%。

　　“3 期 PROpel 研究是第一个为一线 mCRPC 环境中的患者提供一致临床益处的联合方法，无论 HRR 突变状态如何，”魁北克蒙特利尔大学医院中心的主要作者 Fred Saab 医学博士说， 加拿大。

　　这种益处导致中位 rPFS 超过 2 年，“我认为这是迄今为止我们在转移性 CRPC 中看到的最长的 rPFS，”他评论道。

　　他补充说，次要和探索性终点也支持奥拉帕尼加阿比特龙在整个患者群体中的治疗益处。

　　然而，在会议上提出的另一项大型研究表明，仅对基因改变的患者有益。

　　在阿比特龙中加入尼拉帕尼可使 HRR 基因改变男性的进展或死亡风险降低 27%，而 BRCA1/2 突变的男性亚组降低 47%。然而，没有 HRR 基因改变的男性没有观察到任何益处。

　　“MAGNITUDE 强调了检测 mCRPC 患者 HHR 基因改变的重要性，以确定谁将从尼拉帕尼加阿比特龙的组合中获得最佳益处，”主要作者、温哥华前列腺中心高级研究科学家、医学博士 Kim N. Chi 说。加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学医学系教授，“研究结果支持尼拉帕尼加阿比特龙作为 mCRPC 和 HRR 相关基因改变患者的新一线治疗选择。”他补充说，大约 20% 的 mCRPC 病例带有 HRR 突变。

　　“临床益处可以定义为延长总生存期和/或提高生活质量，”Higano 指出。“这些试验中的总生存期并不成熟，与基线相比，生活质量似乎稳定。”

　　对于一个带回家的信息，Higano 说临床医生应该等待总体生存数据，因为添加 PARP 抑制剂存在相关药物和财务毒性的风险。

　　PROpel 试验的详细信息

　　PROpel 试验在 mCRPC 的一线治疗中将 olapraib 添加到阿比特龙中。参与者被随机分配接受奥拉帕尼 300 mg 每天两次或安慰剂，阿比特龙 1000 mg 每天一次加泼尼松或泼尼松龙(5 mg 每天两次)。

　　各组之间的 HRR 突变状态相似：27.8% 的接受奥拉帕尼的患者和 29.0% 的接受安慰剂的患者有 HRR 突变。非 HRR 突变率分别为 69.9% 和 68.8%。未知 HRR 突变状态的比率分别为 2.3%。

　　主要终点是研究者评估的 rPFS。

　　奥拉帕尼组的中位 rPFS 为 24.8 个月，安慰剂组为 16.6 个月(风险比 [HR]，0.66;P< .0001)。

　　在所有预先指定的亚组中观察到联合治疗的 rPFS 益处，包括远处转移部位(仅骨：HR，0.73;内脏：HR，0.62;其他：HR，0.62;)和 HRR 突变状态(HRR 突变：HR， 0.50;非 HRR 突变体：HR，0.76)。

　　总生存期数据趋向于奥拉帕尼加阿比特龙，但 Saab 警告说它仅在 28.6% 成熟时(HR，0.86;P= .29)。

　　对于其他次要指标，至第一次后续治疗或死亡的中位时间为 25.0 个月，而奥拉帕尼组为 19.9 个月(HR，0.74;P= .004)，总体缓解率也是如此(58.4% 对 48.1%)。

　　报告的最常见的 3 级以上不良事件是贫血，在奥拉帕尼加阿比特龙组中更高(15.1% vs 3.3%);13.8% 和 7.8% 的患者因不良事件停止治疗。

　　Saab 评论说，安全性和耐受性概况与单个药物的已知安全性概况一致。

　　“这些结果证明了奥拉帕尼和阿比特龙在 mCRPC 一线治疗中无需 HRR 分层的益处，”他总结道。

　　在她的讨论中，Higano 评论说 rPFS 非常出色，但敦促临床医生等待总体生存数据。她说：“我们需要更好地了解哪些患者受益最多，然后应该将这种组合视为一线治疗的一种选择。”

　　MAGNITUDE 试验的详细信息

　　MAGNITUDE 研究是在先前接受不超过 4 个月阿比特龙和泼尼松治疗的 mCRPC 患者中进行的。患者接受了 HRR 基因改变测试，包括 ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2 基因，但无论他们是否有突变都被纳入试验。

　　患者被随机分配接受尼拉帕尼 200 mg 每天一次或安慰剂加阿比特龙。

　　主要终点是在 BRCA1/2 亚组和所有 HRR 阳性患者中通过盲法独立中央审查评估的 rPFS。

　　Chi 解释说，有 233 名生物标志物阴性患者，但在治疗未能显示任何益处后，根据独立数据监测委员会的建议，停止了该组的入组。“在 HRR 生物标志物阴性的患者中，没有观察到尼拉帕尼加阿比特龙的益处。”

　　其余 423 名 HRR 生物标志物阳性患者的中位随访时间为 18.6 个月。

　　在 BRCA1/2 突变患者中，尼拉帕尼加阿比特龙组的中位 rPFS 为 16.6 个月，而安慰剂组为 10.9 个月(HR，0.53;P= .0014)。

　　对于整个 HRR 阳性人群，中位 rPFS 为 16.5 和 13.7 个月(HR，0.73;P= .0217)，尽管研究者评估的联合治疗的 rPFS 更高，分别为 19.0 个月和 13.9 个月(HR，0.64;P= .0022)。

　　次要终点也有利于尼拉帕尼组：细胞毒性化疗开始时间延长(HR，0.59;P= .0108)，症状进展时间(HR，0.69;P= .0444)，PSA进展时间(HR，0.57;P= .0001)和总体反应率(60% 对 28%;P < .001)。

　　niraparib 组的不良事件较高：67% 和 46.4% 发生 3/4 级事件，分别有 9% 和 3.8% 停止治疗。“尼拉帕尼加阿比特龙的安全性可控，没有发现新的安全信号，生活质量得以维持，”Chi 说。

　　Chi 评论说，总体生存数据不成熟，但目前有利于联合治疗(HR，0.94;P= .733)。他强调，在将这种组合用于所有 HRR 突变患者之前，需要这些数据。

　　在她的讨论中，Higano 同意但补充说，在缺乏总体生存数据的情况下，尼拉帕尼加阿比特龙作为 BRCA1/2 阳性患者的一线治疗是“可能的”。

　　“我们知道这些患者的预后很差，而且在 rPFS 方面似乎有显着的益处，”她说。“鉴于单独使用阿比特龙的不良结果，甚至在获得总体生存数据之前治疗此类患者可能是合理的。”

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