探索复发/难治性 CLL 的治疗前景

　　在初始治疗后治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者有多种选择。根据医学博士 Jennifer R. Brown 的说法，寻找使用布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂或使用维奈托克(Venclexta) 持续抑制 BCL-2 的疾病进展患者，另一种可用的药物是最佳选择。1

　　“复发性 CLL 的情况变得越来越复杂，因为我们知道，从历史上看，患者会在 [单克隆抗体] 或苯丁酸氮芥等最小治疗后或在有效的化学免疫治疗后复发。这些仍然是我们大多数临床试验中研究过的患者。哈佛医学院血液肿瘤学，在由医师教育资源®主办的第 26 届国际血液肿瘤年度大会的虚拟演示中。

　　CLL 的前景在不断变化，为下线 CLL 治疗提供了丰富的选择。支持该策略的数据来自多个 3 期研究，包括 RESONATE (NCT01578707)、ASCEND (NCT02970318)、ELEVATE RR (NCT02477696)、ALPINE (NCT03734016) 和 MURANO (NCT02005471)。

       BTK 抑制剂的功效和安全性

　　来自随机、多中心、开放标签、3 期 RESONATE 研究的六年随访数据证实了 BTK 抑制剂依鲁替尼 (Imbruvica) 在复发或难治性 CLL 和小淋巴细胞淋巴瘤患者中的强大疗效。无论高风险或基因组特征如何，都观察到它优于 ofatumumab (Kesimpta)。2

　　依鲁替尼观察到的中位无进展生存期 (PFS) 为 44.1 个月 (95% CI, 38.5-56.2)，而奥法木单抗治疗组为 8.1 个月 (95% CI, 7.8-8.3) (HR, 0.148; 95% CI) , 0.113-0.196).1 然而，布朗强调，与这种 BTK 抑制剂的一个问题是不良事件概况。具体而言，在 RESONATE 中，最常见的 ≥ 3 级血液学 AE 是中性粒细胞减少 (25%)、血小板减少 (10%) 和贫血 (9%)。在 ≥ 3 级非血液学 AE 中，最常见的肺炎 (21%)、高血压 (9%)、尿路感染 (7%)、腹泻 (7%) 和心房颤动 (6%)。布朗表示，对下一代 BTK 抑制剂感兴趣。

　　ASCEND 是一项随机、多中心、开放标签的 3 期研究，比较阿卡替尼与研究者选择 idelalisib (Zydelig) 联合利妥昔单抗 (Rituxan) 或苯达莫司汀联合利妥昔单抗。1,3

　　“我们最近进行了 [a] 3 年更新，显示 3 年无进展生存率约为 60% 至 65%，无论是否存在 17p 或未突变的IGVH，”Brown 解释说。

　　在阿卡替尼的安全性方面，≥ 20% 的 CLL 患者发生的任何级别的 AE 是头痛。在接受阿卡拉布替尼单药治疗的患者中观察到 3 级和 4 级 AE，在接受 idelalisib/利妥昔单抗治疗的患者中观察到 86%，在接受苯达莫司汀/利妥昔单抗治疗的患者中观察到 43%。3

　　来自 ASCEND 的结果导致伊布替尼和阿卡替尼在随机、多中心、开放标签、非劣效性 3 期 ELEVATE RR 研究中的头对头比较。该研究表明，基于 PFS 数据，阿卡替尼在治疗 CLL 方面不劣于伊布替尼。阿卡拉布替尼组的中位 PFS 为 38.4 个月(95% CI，33.0-38.6)，而依鲁替尼组为 38.4 个月(95% CI，31.0-41.6)(HR，1.00;95% CI，0.79-1.27)。4

　　此外，安全性数据显示，与伊布替尼相比，阿卡替尼导致的心血管 AE 更少(9.4% vs 16.02%;P= .02)。≥ 3 级事件在阿卡替尼与伊布替尼之间表现出可比性，感染发生率分别为 30.8% 和 30.0%，Richter 转化率分别为 3.8% 和 4.9%。

　　在 3 期随机 ALPINE 研究中，还评估了依鲁替尼与 zanubrutinib 治疗复发或难治性 CLL 或 SLL 患者的疗效。中期分析的总体结果是，zanubrutinib 的缓解率更高，为 78.3%(95% CI，72.0%-83.7%)，而伊布替尼组的缓解率为 62.5%(95% CI，55.5%-69.1%)。1,5

　　Zanubrutinib 还在研究中延长了 PFS。zanubrutinib 治疗人群具有里程碑意义的 12 个月 PFS 率为 94.9%，而伊布替尼为 84.0%(HR，0.40;95% CI;0.23-0.69;2 侧P= .0007)。此外，与依鲁替尼 (10.1%) 相比，zanubrutinib (2.5%) 的心血管 AE 更少，显示P值为 0.0014。zanubrutinib 的大出血率分别为 2.9% 和 3.9%。5

　　“我认为这些数据确实证实，在这一点上，我们选择的 BTK 抑制剂可能是第二代 BTK 抑制剂。Zanubrutinib 也尚未在这种情况下获得批准。但希望基于这些数据，很快就会实现，”布朗谈到 ALPINE 试验结果时说。1

　　最后一种治疗 CLL 的下一代药物是 venetoclax。在多中心、3 期、开放标签、随机 MURANO 研究中进行 3 年随访后，研究人员表明，固定持续时间的维奈托克加利妥昔单抗可为复发或难治性疾病患者提供持久的 PFS 和总生存期 (OS) 益处。研究中的一些患者甚至在接受治疗时达到了无法检测到的微小残留病 (uMRD) 状态，这与 PFS 和 OS 的改善有关。1,6

　　维奈托克/利妥昔单抗的中位 PFS 为 53.6 个月(95% CI，48.4-57.0)，而对照组为 17.0 个月(95% CI，15.5-21.7)(HR，0.19;95% CI，0.15-0.26;P< .0001)。任一组的中位 OS 均不可评估(HR，0.40;95% CI，0.26-0.62;P< .0001)。

　　维奈托克/利妥昔单抗的安全性数据显示该组合不会导致严重的 AE。58.8% 的维奈托克/利妥昔单抗组发生 ≥ 3 级 AE，而苯达莫司汀/利妥昔单抗组为 39.9%。Richter 变换在研究中并不常见。6

       在治疗选项之间进行选择

　　回顾这 5 项临床试验的数据后，挥之不去的问题是是使用第二代 BTK 抑制剂还是使用维奈托克和利妥昔单抗的组合。根据布朗的说法，光谱的两端各有利弊。1

　　Brown 分享说，一些有利于在一线治疗疾病进展后使用第二代 BTK 抑制剂的信息包括更长的随访数据以供参考和改善毒性特征。然而，有一些因素使维奈托克/利妥昔单抗更有希望，包括高完全缓解率、uMRD 率、限时治疗、成本和再治疗患者的潜力。

　　布朗说，即使有可用的代理和何时选择哪个选项的知识，CLL 领域仍有未满足的医疗需求。越来越多的患者在使用 BTK 抑制剂和维奈托克 时出现疾病进展，这表明这些患者没有真正的护理标准。迄今为止，临床试验显示出非共价 BTK 抑制剂、BTK 和 BCL-2 抑制组合以及限时治疗的前景。

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