联合疗法显示对 FLT3 和 RAS 突变 AML 的疗效提高

　　针对突变蛋白和异常蛋白相互作用的治疗方案提高了复发性和难治性急性髓性白血病 (AML) 患者的生存率。在第 26 届年度国际血液恶性肿瘤大会上的一次演讲中，纽约州纪念斯隆凯特琳癌症中心的血液肿瘤学家 Eytan M. Stein 医学博士报告了单药抑制剂，然后是使用联合疗法克服耐药性的方法。1

　　在 30% 的 AML 患者中发现了FLT3突变。这些突变中有 23% 是FLT3内部串联重复 (ITD)，其余 7% 是FLT3酪氨酸激酶结构域 (TKD) 突变。

　　Stein 讨论了单一药物米哚妥林(Rydapt) 及其作为单一疗法的较差疗效，“在复发和难治性环境中，米哚妥林是一种弱FLT3抑制剂，如果有的话，真的没有非常非常少的显着临床活性。 ”然后，他将 midostaurin 与更强的FLT3抑制剂quizartinib (Vanflyta) 进行了比较。在 QuANTUM-R 研究 (NCT02039726) 一项随机的 3 期研究中，研究人员在复发或难治性 AML 患者中比较了 quizartinib 与挽救性化疗。quizartinib 组的中位总生存期 (OS) 为 6.2 个月(范围，5.3-7.2)，化疗组为 4.7 个月(4.0-5.5)(HR = 0.76;95% CI，0.58-0.98;P= .02) 。

　　另一种更有效的 FLT3 抑制剂 gilteritinib (Xospata) 在 FLT3 抑制剂治疗和单独化疗之间的生存曲线上表现出更强的分离。ADMIRAL 研究 (NCT02421939) 的研究人员将患有复发性或难治性FLT3突变的 AML 2:1 的患者随机分配接受 gilteritinib 或挽救性化疗，类似于 QuANTUM-R 研究。3结果显示，gilteritinib 和化疗组的中位 OS 分别为 9.3 个月和 5.6 个月(HR = .665;95% CI，P= .0013)。

　　然而，挑战在于接受这些 FLT3 抑制剂治疗而未进行同种异体干细胞移植的患者很可能在一年内复发。Stein 详细阐述了 2 种通常表现出耐药性的突变，“有一种称为FLT3 F691L的突变，还有NRAS和KRAS的突变……F691L 是所谓的看门人突变。因此，FLT3 蛋白中的一个氨基酸发生了突变，阻止了 gilteritinib 的结合。”

　　继续讨论在近四分之一的 AML 患者中发现的IDH1和 IDH2突变，Stein 涵盖了单一药物 ivosidenib (Tibsovo)，一种 IDH1 抑制剂和 enasidenib (Idhifa)，一种 IDH2 抑制剂的 OS。“在 12 到 16 个月时，患者开始出现复发迹象。你会在 IDH2 抑制剂和 enasidenib 上看到类似的情况，即使最初有反应，患者也会对这种疗法产生抗药性。”

　　Stein 指出，癌症尤其是 AML 耐药的常见原因是第二位点突变和克隆进化，包括RAS通路突变。

　　Stein 注意到他在纪念斯隆凯特琳癌症中心的同事，医学博士 Brian Ball，他发现使用强烈诱导化疗消除AML 患者的RAS突变的有效结果。4“这些具有RAS突变的患者接受了强化诱导化疗。RAS突变消失了。而在临床复发时……那些RAS突变并没有再次出现。因此，[可以提出一个论点]也许我们应该将其中一些靶向药物，如 FLT3 和 IDH 抑制剂，与强化化疗相结合，以消除……最常见的克隆进化来源，即RAS突变疾病，”他构成。

　　Stein 介绍了 RATIFY 研究 (NCT00651261) 的结果，该研究观察了具有激活FLT3突变的初治 AML 患者。 5 患者被随机分配接受阿糖胞苷 (Cytosar-U)、柔红霉素 (Cerubidine) 和米诺陶林或阿糖胞苷、柔红霉素和安慰剂。结果显示，米哚妥林组的中位 OS 为 74.7 个月(95% CI，31.5-未达到)，而安慰剂组的中位 OS 为 25.6 个月(95% CI，18.6-42.9;P= .009)。这些结果支持米哚妥林和强诱导化疗作为FLT3突变AML患者的标准治疗。

　　最近的 3 期试验 QuANTUM-First (NCT02668653) 达到了 OS 的主要终点。6 Quizartinib 添加到标准诱导化疗中显示出与 FLT3-ITD 阳性 AML 患者单独化疗相比显着更好的OS。quizartinib 的安全性也是可控的。这些结果进一步支持 FLT3 抑制剂与化疗联合使用。

　　添加到诱导化疗中的IDH抑制剂具有类似的效果。在一项 1 期研究 (NCT02632708) 中，纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员对新诊断的 AML 患者使用 ivosidenib，IDH1抑制剂或 enasidenib，一种IDH2抑制剂，以及强化化疗。7“当您将 ivosidenib 与诱导结合使用时化疗，您在大约 2.5 年内获得 70% 的总生存期。当您将 enasidenib 与强化诱导化疗结合使用时，情况类似。”

　　总之，Stein 涵盖了单一药物在第二位点突变和克隆进化方面存在耐药性，而 RAS 途径是克隆进化和对FLT3和IDH抑制剂的耐药性的常见形式。他建议，应进一步研究将靶向治疗与广泛有效的治疗(如化疗)相结合。

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