色瑞替尼的推荐剂量在 ALK+ 恶性肿瘤中产生有希望的早期活性

　　每天一次与食物一起使用 500 mg/m2推荐剂量的色瑞替尼 (Tepmetko) 治疗，在复发/复发性炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT) 和间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 以及某些复发/难治性亚群中具有良好的抗肿瘤活性神经母细胞瘤，根据 1 期研究 (NCT01742286) 的结果。

　　神经母细胞瘤组的中位随访时间为 33.3 个月，IMT 组为 33.2 个月，ALCL 组为 34.0 个月，其他肿瘤类型为 27.5 个月。在 30 名神经母细胞瘤患者中，总体反应率为 20%，10 名 IMT 患者为 70%，8 名 ALCL 患者为 75%，7 名其他肿瘤患者为 14%。

　　共有 83 名患者参加了该研究，其中 67 名患者在进入研究时患有转移性疾病。治疗前所有患者均接受过1线抗肿瘤药物治疗，52例患者接受过手术治疗，36例接受过放疗。所有患者均纳入安全性分析，55例患者接受推荐剂量扩大治疗并纳入疗效分析。

　　共有 25 名患者参加了禁食剂量递增队列，其中 5 人接受了 300 mg/m2剂量的色瑞替尼，12 人接受了 450 mg/m2，6 人接受了 510 mg/m2和 2给予560 mg/m2。在这些患者中，24 名可评估剂量限制性毒性，发生在 560 mg/m2水平。2 名患者出现 2 级腹痛和 3 级转氨酶升高，并降低至 450 mg/m2。在随后的患者接受 510 mg/m2色瑞替尼(n = 6)的剂量再递增队列中，没有患者出现剂量限制性毒性。

共有 15 名患者被纳入喂食剂量递增队列，并在 320 mg/m2、400 mg/m2和 500 mg/m2剂量水平上进行了登记。此外，37 名患者在扩张期接受了 500 mg/m2的色瑞替尼治疗。共有 13 名患者可评估剂量限制性毒性，其中 2 人在 400 mg/m2剂量下出现 3 级肝毒性，在 500 mg/m2剂量下出现3 级流感。在观察进食组和禁食组的所有剂量限制性毒性时，有 3 个与治疗有关，包括 2 级腹痛和 3 级丙氨酸氨基转移酶升高。

　　整个患者群体的中位治疗持续时间为 2.8 个月。中位总体相对剂量强度为 94.7%，推荐剂量扩展组在禁食状态下为 95%，在进食状态下为 94%。每位患者都经历了至少 1 次不良反应 (AE)，最常见的是呕吐 (n = 72)、腹泻 (n = 65) 和丙氨酸氨基转移酶升高 (n = 54)。在 67 名患者中观察到 3/4 级 AE，包括丙氨酸氨基转移酶升高(ALT;n = 38)和天冬氨酸氨基转移酶升高(AST;n = 27)。

　　由于疾病进展 (n = 42)、医生决定 (n = 19) 和 AE (n = 10)，治疗中止通常发生。研究结束时，9 名患者仍在接受治疗，并转入研究后访问计划。此外，1 名患者在进展后死亡，1 名撤回同意，1 名终止治疗。此外，11 名患者接受了色瑞替尼，2 名患者在研究终止后接受了艾乐替尼 (Alecensa)。

　　在 52 名患者中观察到 3/4 级治疗相关 AE，最常见的是 ALT 升高(n = 32)、AST 升高(n = 21)和 γ-谷氨酰转移酶升高(n = 11)。

　　9 名患者因 AE 停止治疗，最常见的是进食推荐剂量扩大组的 ALT 和 AST 增加以及禁食组的急性肾损伤。

　　在研究期间，14 名患者死亡，其中 12 人在治疗期间或最后一次给药后 30 天内死亡。在禁食组中，2 名患者死亡——1 名死于研究适应症，1 名死于 4 级低血压。在进食组中，报告了 5 例死亡，其中 2 例死于神经母细胞瘤，1 例死于呼吸衰竭，1 例死于肿瘤进展，1 例死于败血症。其中十人死于潜在的恶性肿瘤。

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