靶向治疗加化疗为 AML 获得性耐药提供了途径

　　靶向治疗，特别是那些针对突变蛋白质和异常蛋白质间相互作用的药物，已被证明可以提高复发性或难治性急性髓性白血病 (AML) 患者的生存率。然而，根据医学博士 Eytan M. Stein 在第26 届国际血液系统恶性肿瘤®年度会议上的介绍，已证明对靶向治疗产生耐药性是一个问题。

　　纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心白血病药物开发项目主任 Stein 说：“单剂抑制剂的挑战是 [开发] 耐药性。”“我们可以通过预先移动药物与广泛活跃的护理药物标准(例如)化学疗法来克服阻力。”

       解决 RAS 通路突变

　　FLT3

　　大约 30% 的 AML 患者出现 FMS 样酪氨酸激酶 3 受体 (FLT3) 突变。在这些患者中，23% 有 FLT3 内部串联重复 (FLT3-ITD)，7% 有 FLT3-酪氨酸激酶结构域突变 (FLT3-TKD)。2已经在该领域研究了几种药物，但缺乏长期疗效仍然是它们融入临床实践的挑战。

　　在一项 2B 期研究 (NCT00045942) 中，研究人员在野生型或FLT3突变型复发或难治性 AML 或 MDS 患者中评估了多靶点酪氨酸激酶抑制剂米哚妥林（midostaurin）。在参加该研究的 95 名患者中，35 名是FLT3突变体，57 名患有野生型疾病。患者每天两次接受 50 mg 或 100 mg 米哚妥林治疗。

　　患有FLT3突变疾病的患者经历了 71% 的总体反应率 (ORR)，所有反应都是爆炸反应。野生型疾病患者的 ORR 为 56%;24 名患者有爆炸反应。研究作者得出结论，米哚妥林在FLT3突变型和野生型疾病患者中均表现出血液学活性，但在按FLT3突变类型或研究药物剂量分层时，爆炸反应没有明显差异。

　　“米哚妥林是一种相对较弱的 FLT3 抑制剂，”Stein 说。“[调查人员观察到]爆炸水平有所下降，但没有什么好到足以成为真正的完全缓解 [CR]。在复发或难治的情况下，米哚妥林几乎没有(如果有的话)显着的临床活性。”

　　在 3 期 QuANTUM-R 试验 (NCT02039726) 中，在复发/难治性FLT3-ITD 阳性 AML患者中，将强效、选择性 2 型 FLT3 抑制剂奎扎替尼 （quizartinib） 与补救化疗进行了比较。患者按 2:1 随机分配接受奎扎替尼 (n = 245) 或挽救性化疗 (n = 122)，研究的主要终点是总生存期 (OS)。在中位随访 23.5 个月(范围，15.4-32.3)时，奎扎替尼  组的中位 OS 为 6.2 个月(范围，5.3-7.2)，而化疗组为 4.7 个月(范围，4.0-5.5)。 HR，0.76;95% CI，0.58-0.98;P= .02)。3

　　Stein 指出，尽管单药奎扎替尼 观察到生存获益，但 FDA 并未批准该药物，但已获准在日本使用。

　　在一项类似的 3 期研究 ADMIRAL (NCT02421939) 中，将 FLT3 抑制剂 吉列替尼(Xospata) 与具有FLT3-ITD 突变的复发或难治性 AML 患者的补救化疗进行了比较。患者按 2:1 随机分配接受吉列替尼(n = 247) 或挽救性化疗 (n = 124)。试验的主要终点是 OS 和 CR/CR 以及部分血液学恢复 (CRh) 率。接受吉列替尼治疗的患者在挽救化疗组中的中位 OS 为 9.3 个月和 5.6 个月(HR，0.665;95% CI，0.518-0.853;2 侧P= .0013)。4

　　“你会在这两项研究中注意到曲线有一条尾巴，几乎没有患者最终能存活很长时间，”Stein 说。“如果你只是给这些患者 FLT3 抑制剂，而不是进行同种异体干细胞移植，我认为几乎所有这些患者在接受治疗一年后都会复发，无论他们是否继续服用 quizartinib或吉列替尼。”

　　Stein 解释说，在使用吉列替尼复发的患者中，最常见的 3 种突变是FLT3-F691L、NRAS和KRAS。FLT3-F691L突变是一种“看门人突变”，可以阻止吉列替尼的结合，降低疗效并最终导致对该药物的耐药性，Stein 说。然后，RAS 突变通过克隆进化成为疾病增长的驱动突变。5

　　IDH1/2

　　另一种在 AML 患者中常见的突变类型是异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 和异柠檬酸脱氢酶 2 (IDH2) 的突变，在高达 25% 的 AML 患者中观察到这种突变。斯坦说，具有IDH1或IDH2突变的患者会经历细胞内 β-羟基戊二酸的增加，从而将细胞冻结在未分化状态。斯坦解释说， IDH1和IDH2是具有临床意义的突变，因为如果有效药物治疗并且细胞内 β-羟基戊二酸减少，细胞将再次开始分化，患者将进入完全临床缓解期。

　　在一项 1 期试验 (NCT02074839) 中，IDH1 抑制剂 ivosidenib (Tibsovo) 作为单一药物在携带IDH1突变的复发性或难治性 AML 患者中进行了检查。在主要疗效人群(n = 125)中，中位 OS 为 9.0 个月(95% CI，7.1-10.0)。在经历 CR 或 CRh 的患者(n = 38)中，中位 OS 为 18.8 个月(95% CI，14.2-不可估计 [NE])。Stein 指出，与接受 FLT3 抑制剂治疗的患者相似，在 12 至 16 个月左右，由于复发，存活率下降。6

　　Enasidenib (Idhifa) 是一种 IDH2 抑制剂，在 1/2 期试验 (NCT01915498)中也作为单一药物在IDH2突变 AML 患者中进行了测试。Stein 指出，enasidenib 的疗效结果与 ivosidenib 的疗效结果非常相似。具体来说，所有接受治疗的患者 (n = 214) 的中位 OS 为 8.8 个月 (95% CI, 7.8-9.9)，达到 CR (n = 42) 的患者的中位 OS 为 18.9 个月 (95% CI, 14.5 -24)。在曲线尾部观察到同样的存活率下降。7

　　“[在接受 IDH 抑制剂治疗的患者中] 复发的最常见原因是 RTK 通路突变和 IDH 中的 [新] 突变，”Stein 说。“IDH 中的一个突变可能是第二个位点突变，可以阻止药物结合。我们在 IDH 中看到的其他突变是我们所说的亚型转换。异构体转换是克隆进化的一种机制，当你有一个患有IDH2突变的 AML 患者并且你给他们一种 IDH2 抑制剂时，在某些情况下IDH1突变会突然出现并接管疾病。”

　　Stein 继续解释说，在IDH1 突变疾病可以转换为IDH2突变疾病的情况下，也可能发生相同的亚型转换机制。斯坦说，任何新的靶向治疗最终都会遇到耐药问题，很可能是通过第二位点突变或克隆进化。

        应对阻力

　　为了克服耐药性问题，正在研究靶向治疗与强化化疗相结合。在一项 3 期试验 (NCT00651261) 中，在携带FLT3突变的AML 患者中评估了 Midostaurin 联合化疗。研究设计包括 1 至 2 个周期的诱导化疗(阿糖胞苷加柔红霉素)加米多司林或安慰剂。如果患者达到 CR，则巩固大剂量阿糖胞苷与米多司他林或安慰剂联合给药 4 个周期。如果 CR 持续，患者接受 12 个周期的单药靶向治疗。

　　接受联合治疗的患者中位 OS 为 74.7 个月(95% CI，31.5-未达到)，而接受安慰剂的患者为 25.6 个月(HR，0.78;95% CI，0.63-0.96;P= .009)。8

　　另一项将靶向治疗与化疗相结合的 3 期试验 QuANTUM-First (NCT02668653) 显示出积极的一线结果。该试验达到了 OS 的主要终点，并且发现该组合在安全性方面是可控的。9

　　当 IDH 抑制剂与诱导化疗、随后的巩固和单药维持治疗相结合时，也观察到了类似的积极结果。在一项 1 期研究 (NCT02632708) 中，IDH1突变患者每天一次接受 ivosidenib 500 mg，而IDH2突变患者每天一次接受 enasidenib 100 mg。对于接受依维西尼治疗的患者，未达到中位 OS，在第 1 天诱导后评估时，12 个月的生存概率为 78%。在接受依那西尼联合化疗的患者中，中位 OS 为 25.3 个月(95% CI， 25.5-NE) 和 12 个月的生存概率为 74%。10Stein 指出，现在正在欧洲进行相同的设计作为随机 3 期试验。

　　在 3 期 AGILE 研究 (NCT02677922) 中，ivosidenib 与氮杂胞苷 (Onureg) 联合使用，并在携带IDH1突变的 AML 患者中进行了评估。接受联合治疗的患者(n = 100)的中位 OS 为 24.0 个月，而接受安慰剂加阿扎胞苷的 100 名患者的中位 OS 为 7.9 个月(HR，0.44;95% CI，0.27-0.73;P= .0005)。11

　　“[这些结果] 表明，我们应该将其中一些靶向药物，[例如] FLT3 抑制剂和 IDH 抑制剂与强化化疗相结合，以消除最常见的克隆进化来源，即RAS突变疾病，”Stein 说.“也许对于KRAS突变疾病会有其他更好的靶向疗法，[但是] 将靶向疗法与更广泛的活性疗法(如化学疗法和低甲基化剂)相结合确实是要走的路。”

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