对非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制

　　共价(不可逆)布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂已经改变了多种 B 细胞癌的治疗，尤其是慢性淋巴细胞白血病 (CLL)。然而，耐药性可以通过多种机制产生，包括 BTK 在残基 C481 处的获得性突变，这是共价 BTK 抑制剂的结合位点。非共价(可逆)BTK 抑制剂克服了这种机制和其他耐药来源，但目前对这些疗法的耐药机制尚不清楚。

　　我们对接受过非共价 BTK 抑制剂 pirtobrutinib 治疗的 CLL 患者的预处理标本以及疾病进展时获得的标本进行了基因组分析。进行结构建模、BTK 结合测定和基于细胞的测定以研究赋予对非共价 BTK 抑制剂抗性的突变。

　　在 55 名接受治疗的患者中，我们确定了 9 名患有复发性或难治性 CLL 和获得性对 pirtobrutinib 的遗传耐药机制的患者。我们发现突变(V416L、A428D、M437R、T474I 和 L528W)聚集在 BTK 的激酶结构域中，并赋予对非共价 BTK 抑制剂和某些共价 BTK 抑制剂的抗性。在所有 9 名患者中都发现了 BTK 或磷脂酶 C γ 2 (PLCγ2) 的突变，这是一种信号分子和 BTK 的下游底物。尽管继续使用非共价 BTK 抑制剂治疗，但反映 B 细胞受体信号传导的转录激活仍然存在。

　　对非共价 BTK 抑制剂的耐药性是通过靶向 BTK 突变和下游 PLCγ2 突变产生的，这些突变允许逃避 BTK 抑制。这些突变中的一部分还赋予临床批准的共价 BTK 抑制剂耐药性。这些数据表明基因组从已建立的共价和新型非共价 BTK 抑制剂中逃逸的新机制。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多pirtobrutinib详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08