瑞戈非尼经治转移性结直肠癌患者的对比

       过去数十年间，全球结直肠癌发病率增加，亚 洲也是如此 。尽管孤立性转移灶可能为可切除 性并有可能达到治愈结局 ，但约有 25% 的结肠 癌患者存在明显不利于预后的转移性疾病 。亚 洲转移性结直肠患者治疗共识指南与其他国际性指 南大体相似，但也有所调整以反映临床实践的差异 性和当地已获准药物的可获得性 。

       转移性结直肠癌患者通常会接受化疗(氟尿 嘧啶加奥沙利铂或伊立替康) ，而且可能会接受靶 向作用于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) (贝伐珠单抗)和表皮生长 因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR) (如果患有 RAS 野生型肿瘤，西妥昔单抗或帕尼单 抗)的生物制剂治疗 。

       瑞戈非尼是一种可口服的小分子多激酶抑制 剂，靶向作用于涉及肿瘤血管生成(VEGF 受体1-3 和 TIE2) 、 肿 瘤 生 成(KIT、RET、RAF1 和 BRAE)和肿瘤微环境(血小板衍生性生长因子受 体和纤维母细胞生长因子受体)的信号通路 。

方法

       研究设计与患者 CONCUR 是一项随机、双 盲、安慰剂对照、平行组、3 期试验，在中国(含 香港、台湾地区)、韩国和越南的 25 家医院开展。 每个试验中心的机构审查委员会均批准了本试验的 研究方案。

       合格患者均有经组织学或细胞学证实的结肠 或直肠腺癌，根据实体瘤疗效评价标准， 患有可测量或不可测量的转移性疾病。患者 均已接受过至少二线治疗，包括氟尿嘧啶加奥沙利铂或伊立替康。允许但不要求患者曾接受贝伐珠单 抗、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。患者均有在最近 的标准治疗期间或之后 3 个月内(或停止辅助性奥 沙利铂治疗后 6 个月内)发生疾病进展的证据，或 因无法耐受的毒性反应而停止标准治疗。患者均为 亚洲成年人(年龄≥ 18 岁)。

       按 2 ︰ 1 比例将患者分组，给予瑞戈非尼或安慰剂治 疗。研究者通过交互型语音响应系统(interactive voice response system，IVRS)获取每例受试者的 随机化编码。采用预分配的区组设计(区组大小为 6)，根据转移部位数量(单器官 vs 多器官)和距 离诊断转移性疾病的时间(< 18 个月 vs ≥ 18 个 月)进行分层随机化。治疗分组对受试者、研究 者和研究资助方均设盲。为了保持盲法，每瓶研 究药物均标有唯一的编码，并通过 IVRS 分配给患 者。

       患者口服瑞戈非尼 160 mg 或匹配的安 慰剂，每日 1 次，在每个 28 天周期中的第 1 ～ 21 天服药，直至发生疾病进展、死亡、无法耐受的毒 性反应、患者撤回知情同意书，或负责治疗的医师 认为终止治疗符合患者的最大利益。发生疾病进展 的患者，可根据研究者的判断继续接受治疗。所有 患者均接受最佳支持治疗，排除其他研究性抗肿瘤 药物。或抗肿瘤化疗、激素治疗或免疫治疗。

       允许进行预先设定的治疗调整，以处理临床显 著性毒性反应。需要降低剂量的患者，可 根据研究者的判断在毒性反应恢复至基线水平后再次逐步增量至每日 160 mg。如果在推迟治疗 28 天 后或连续两次降低剂量后(最低允许剂量为每日 80 mg)毒性反应未缓解，即提前终止治疗。在前 6 个周期中每 2 周对患者进行随访，此后在治疗期 间和停止治疗后每月随访，直至患者死亡或达到分析截止日期。

       研究者每 8 周评估肿瘤应答和进展情况，方式 为采用 RECIST 1.1 版进行放射学评估，或在患者 无法接受放射学检查的情况下进行临床评估。我们采 用欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量问卷-核心30 (European Organization for Research and Treatment Of Cancer Quality Of Life Questionnaire-Core 30， EORTC QLQ-C30)[15] 和 EuroQoIL-5 维 度(EQ-5D) 问卷 [16] 检验了患者报告的结局。EORTC QLQ-C30 功能域评分较高表示功能和健康相关生活质量水平较 高，而症状域评分较高表示症状严重。EQ-5D 评分 较高表示健康状态良好。我们认为 EORTCQLQ-C30 量表评分差异≥ 10、EQ-5D 指数差异≥ 0.07 以及 EQ-5D 视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS) 评分差异≥ 7 具有临床意义。

       患者在每个周期的第 1 天接受安全性评估，包 括不良事件、实验室指标变化(血液学、临床化学 和尿液分析)、生命体征和心电图。在前 6 周内每 周监测血压在前 2 个周期内每周检查肝功能。在前 6 个周期的每个周期第 15 天检测其他实验室指标 变化。采用国立癌症研究所不良事件常用术语标准 4.0 版 对不良事件进行分级。
 

结局

       主要终点为总生存期(从随机分组至全因死亡 的时间)。次要疗效终点为无进展生存期(从随机 分组至首次放射学或临床疾病进展或全因死亡的时 间)、达到客观总体应答(定义为完全或部分应答) 的患者比例，以及达到疾病控制(定义为完全或部 分应答，或随机分组后≥ 6 周时病情稳定)的患者 比例。第三终点为应答持续时间、病情稳定持续时 间以及健康相关生活质量。
 

结果

       在 2012 年 4 月 29 日 至 2013 年 1 月 19 日期 间接受筛选的 243 例患者中，我们随机分配 204 例(84%)患者接受瑞戈非尼 [136 例(67%)] 或 安慰剂 [68 例(33%);] ;

       总体而言，两个治疗组的基线特征具有可比性 。本试验的 204 例受试者中有 82 例(40%) 在随机分组前未接受过任何靶向生物治疗，128 例 (63%)己由于转移性结直肠癌接受过三线或更多线治疗。

       瑞戈非尼组患者使用研究药物的时间长于安慰 剂组患者，瑞戈非尼组患者接受治疗的中位时间为 24 个月(四分位距 ：1.6 ～ 5.3)，安慰剂组患者为 1.6 个月(四分位距 ：1.1 ～ 1.6)，瑞戈非尼组患者 接受治疗的平均时间为 4.0 个月(标准差 ：3.7)， 安慰剂组患者为 1.6 个月(标准差 ：1.3)。瑞戈非 尼组患者的中位日剂量为 153.5 mg(四分位距 ： 134.8 ～ 160.0)，平均日剂量为 145.4 mg(标准差： 18.1)。安慰剂组的中位和平均日剂量均为 160mg。

       尽管瑞戈非尼组发生不良事件的患者比例高于 安慰剂组，但因毒性反应中止治疗的患者数量很少， 而且服用瑞戈非尼的患者与服用安慰剂的患者相比 可接受更长时间的治疗。早期积极预防和处理不良 事件，尤其是手足皮肤反应和肝功能检查结果异常 (是需要治疗干预的最常见不良事件)，对于确保患 者能坚持治疗非常重要。鉴于有证据显示，诸如手 足皮肤反应、皮疹和疲乏等不良事件最有可能在 第 1 ～ 2 个治疗周期内发生 ，一些临床医师尝 试从较低剂量开始使用瑞戈非尼，以避免早期毒性 反应 。然而，这一方法尚未在对照临床试验中 得到评估，而本试验中的日剂量中位值接近 160mg的推荐起始剂量。不良事件方面的差异似乎并不影 响生活质量，因为我们观察发现瑞戈非尼组和安慰 剂组在健康相关生活质量的有效指标方面不存在临 床意义的差异。

       综上所述，我们在亚洲患者中显示，瑞戈非尼 与安慰剂相比，在总生存期、无进展生存期、肿瘤 应答和疾病控制等方面具有显著的、有临床意义的获益，并且未出现意料之外的毒性反应。上述结果与国际性 3 期 CORRECT 试验的结果一致 ，从 而证实了瑞戈非尼单药治疗对转移性结直肠癌患者 的临床益处。
 

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