阿达格拉西布（Adagrasib） 在胃肠道癌症中显示出有希望的活性

　　根据在 2022 年 ASCO 胃肠癌研讨会上发表的 KRYSTAL-1 研究的更新， KRASG12C突变的共价抑制剂Adagrasib在胃肠道 (GI) 癌症患者中产生了 100% 的疾病控制率。

　　KRYSTAL-1(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03785249)是一项 1/2 期研究，旨在测试 adagrasib，作为单一疗法或联合疗法，用于晚期实体瘤患者。

　　在 ASCO GI 2022 上，亚利桑那州斯科茨代尔市 Mayo 癌症中心的 Tanios Bekaii-Saab 医学博士报告了 adagrasib 在晚期 GI 肿瘤患者(不包括结直肠癌)中的活性和安全性的初步数据。

      KRAS

　　据说KRAS是人类癌症中突变率最高的癌基因之一。2KRAS中的突变通过RAS/MAPK信号级联驱动多种癌症类型的生长和增殖。最常见的KRAS-G12 突变是 G12D (36%)、G12C (14%) 和 G12V (23%)。3

　　KRAS曾被认为无法成药，但 sotorasib 已被证明对KRASG12C突变的肿瘤有效。22021 年 5 月，sotorasib 成为第一个获准在美国使用的KRAS靶向疗法。4

　　Bekaii-Saab 博士指出，Adgrasib 选择性且不可逆地抑制KRASG12C，将恶性细胞锁定在鸟苷二磷酸上并使细胞失活。半衰期为 24 小时、广泛的组织分布和剂量依赖性药代动力学，每天两次口服 600 mg 剂量可使恶性细胞暴露于血液水平高于KRAS抑制阈值的阿达格拉西。5

　　靶向KRAS-G12 突变的小分子抑制剂和降解剂可能代表了胰腺导管腺癌等恶性肿瘤的重大治疗进展，而有效的治疗选择很少。不幸的是，尽管KRAS突变发生在大约 90% 的胰腺癌中，但其中只有大约 2% 是 G12C 突变6，Bukaii-Saab 博士指出。

       胃肠道癌症中的阿达格拉西

　　Bekaii-Saab 博士介绍了来自 KRYSTAL-1 试验的 1 个队列的数据。1该队列包括 30 名既往接受过治疗的胃肠道肿瘤患者——12 名胰腺腺癌患者、8 名胆道癌患者、5 名阑尾癌患者、2 名小肠癌患者、2 名胃食管交界癌患者和 1 名食管癌患者。

　　这些患者的中位年龄为 65.5 岁(范围为 40-89 岁)，其中 60% 为男性。患者的体能状态为 0 (20%) 或 1 (80%)。他们曾接受过中位数的 2 种先前治疗(范围，1-5)，17% 的患者曾接受过至少 4 种先前的全身治疗。

　　患者每天两次接受 600 mg 的 adagrasib。中位随访时间为 6.3 个月。

　　在可评估反应的 27 名患者中，客观反应率 (ORR) 为 41%。所有 11 个响应都是部分响应。疾病控制率(DCR)为100%。

　　在 10 名可评估的胰腺癌患者中，ORR 为 50%，DCR 为 100%。中位缓解持续时间为 6.97 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.6 个月。在数据截止时，50% 的患者正在进行治疗。

　　对于 17 名其他 GI 癌症患者，ORR 为 35%，DCR 为 100%。中位 PFS 和中位缓解持续时间均为 7.85 个月。在数据截止时，65% 的患者正在进行治疗。

　　87% 的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件 (AE)。最常见的是恶心(50%)、呕吐(40%)、腹泻(37%)和疲劳(33%)。

　　27% 的患者发生 3 级 AE。最常见的 3 级 AE 是疲劳(10%)。没有 4 级或 5 级 AE，也没有与治疗相关的 AE 导致治疗中止。

       影响

　　研究表明，阿达格拉西具有良好的耐受性，并在多种肿瘤类型中产生反应。7,8目前的更新显示，阿达格拉西在已接受过治疗的胰腺导管腺癌和其他非结直肠 GI 肿瘤患者中具有令人鼓舞的临床活性。

　　Bekaii-Saab 博士指出，KRYSTAL-1 试验的第 2 期部分正在进行中，并且有一个扩大的访问计划，适用于无法参与试验的先前治疗过的KRASG12C突变晚期实体瘤患者。

　　对于对KRASG12C 定向治疗产生耐药性的患者，有关潜在耐药机制的信息正在迅速扩大。临床前研究表明，药物组合可以规避一些最常见的耐药模式。2

　　KRASG12C突变肿瘤的预后意义和临床表现存在争议。9尽管关于如何最有效地部署KRASG12C靶向治疗还有很多需要了解，但 KRYSTAL-1 试验的定期更新表明，对于患有广泛临床挑战性肿瘤的患者而言，具有巨大的潜在益处。

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