在晚期 HCC 中，一线卡博替尼 / Atezolizumab 并不能改善索拉非尼的 OS

　　与索拉非尼 (Nexavar) 相比，卡博替尼 (Cabometyx) 和阿特珠单抗 (Tecentriq) 的组合用于既往未经治疗的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者时，未发现对总生存期 (OS) 的改善或损害。来自第三阶段 COSMIC-312 试验 (NCT03755791) 的数据。1

　　基于这些发现， Exelixis , Inc .表示，他们不打算向 FDA 提交补充新药申请，用于该适应症的组合。然而，他们确实计划在未来的医学会议上分享全部结果。

　　“ Exelixis 对肝癌患者有着长期的承诺，例如 2019 年批准 [cabozantinib] 用于先前治疗过的晚期肝癌，我们将坚定不移地为这种和其他难以治疗的癌症提供进一步治疗，”产品开发和医疗事务执行副总裁兼 Exelixis, Inc. 首席医疗官 Vicki L. Goodman 医学博士在新闻稿中表示。“我们感谢参与 COSMIC-312 试验并为这项研究做出巨大贡献的研究人员和患者。”

　　COSMIC-312 开始招募大约 840 名 BCLC B 或 C 期晚期 HCC 患者，这些患者不适合接受局部治疗的治愈性治疗。2患者需要患有 Child-Pugh A 疾病，ECOG 体能状态为 0 或 1，并且根据 RECIST v1.1 标准可测量疾病。患者以前不可能接受过全身治疗。

　　研究参与者以 2:1:1 的比例随机接受 40 mg 每天一次的卡博替尼加阿特珠单抗 1200 mg 每 3 周一次，索拉非尼单药 400 mg 每天两次或卡博替尼单药治疗 60 mg 每天一次。治疗一直持续到失去临床益处或出现不可接受的毒性。

　　关键分层因素包括疾病病因(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或非病毒)、地区(亚洲或其他)以及肝外疾病和/或大血管侵犯(是或否)。

　　该试验的共同主要终点是卡博替尼加阿特珠单抗与索拉非尼在主要意向治疗 (ITT) 人群中的无进展生存期 (PFS) 和 ITT 人群中的 OS。一个关键的次要终点是 ITT 人群中卡博替尼与索拉非尼的 PFS。

　　一旦 PITT 人群中发生 257 次 PFS 事件，就对双药组与索拉非尼进行最终 PFS 分析，以及中期 OS 分析。在这个时间点，还计划进行单药卡博替尼与索拉非尼的中期 PFS 分析。在 ITT 人群中发生 368 次 OS 事件后，进行了最终 OS 分析。当 ITT 人群中总共发生 283 起 PFS 事件时，将进行最终 PFS 分析。

　　共筛选了 1283 名患者，837 名患者进行了随机分组;在这些患者中，432 名患者为卡博替尼/atezolizumab 组(n = 250，PITT 人群;n = 432，ITT 人群)，217 名患者为索拉非尼单药治疗组(n = 122，PITT 人群;n = 217，ITT 人群)，以及188 人包括卡博替尼单药治疗组(n = 188，ITT 人群)。

　　在 2021 年 3 月 8 日的数据截止日期，429 名患者接受了卡博替尼加阿特珠单抗治疗，207 名患者接受了索拉非尼单药治疗，188 名患者接受了卡博替尼单药治疗。PITT 人群的中位随访时间为 15.8 个月(范围，12.8-27.0)，ITT 人群的中位随访时间为 13.3 个月(范围，6.4-27.0)。

　　在 ITT 人群中，患者的中位年龄为 64.0 岁，大多数为男性，在亚洲以外的地区入组，不是亚洲人，ECOG 体能状态为 0，患有 BCLC C 期疾病.所有患者均患有 Child-Pugh A 级疾病。

　　在 PITT 人群中，中位随访时间为 15.8 个月(范围，12.8-27.0)，卡博替尼加阿特珠单抗(n = 250)实现的中位 PFS 为 6.8 个月(99% CI，5.6-8.3)vs 4.2 个月(99% CI, 2.8-7.0) 与索拉非尼 (n = 122; HR, 0.63; 99% CI, 0.44-0.91);P= .0012)。

　　在 ITT 人群中，中位随访时间为 13.6 个月(范围，6.4-27.0)，双联体(n = 432)的中位 OS 为 15.4 个月(96% CI，13.7-17.7)vs 15.5 个月(96 % CI，12.1–不可评估)与索拉非尼(n = 217;HR，0.90;96% CI，0.69-1.18;P= .438)。

　　当按疾病病因细分时，PITT 人群中 HBV 患者亚组(n = 109)中双药与索拉非尼的中位 PFS 分别为 6.7 个月和 2.7 个月(HR，0.46;95% CI，0.29- 0.73)。在 HCV 患者亚组(n = 105)中，双药治疗的中位 PFS 为 7.9 个月，单药治疗为 5.6 个月(HR，0.64;95% CI，0.38-1.09)。在非病毒亚组(n = 158)中，中位 PFS 分别为 5.8 个月和 7.0 个月(HR，0.92;95% CI，0.60-1.41)。

　　ITT 人群中 HBV 患者亚组(n = 191)的中位 OS 分别为 18.2 个月和 14.9 个月(HR，0.53;95% CI，0.33-0.87)。在 HCV 患者亚组(n = 203)中，研究组的中位 OS 为 13.6 个月，对照组为 14.0 个月(HR，1.10;95% CI，0.72-1.68)。在非病毒亚组(n = 255)中，中位 OS 分别为 15.2 个月和未达到(HR，1.18;95% CI，0.78-1.79)。

　　此外，在 ITT 人群中，中位随访时间为 13.1 个月(范围，6.4-27.0)，单药卡博替尼(n = 188)实现的中位 PFS 为 5.8 个月(99% CI，5.4-8.2)与索拉非尼单药治疗 4.3 个月(99% CI，2.9-6.1)相比(n = 217;HR，0.71;99% CI，0.51-1.01;P= .0107)。

　　在 ITT 人群中，卡博替尼加阿特珠单抗 (n = 432) 产生的客观缓解率 (ORR) 为 11% (95% CI, 8.1%-14.0%) vs 3.7% (95% CI, 1.6%-7.1%)索拉非尼单药治疗(n = 217)和 6.4%(95% CI，2.2%-11.0%)卡博替尼单药治疗(n = 188)。

　　在双药组中，0.2% 的患者完全缓解是他们最好的整体缓解，11% 获得了部分缓解，67% 的患者病情稳定。14% 的患者出现疾病进展，7.9% 的患者无法评估。达到客观反应的中位时间为 4.0 个月(范围，1.3-10.0)，中位反应持续时间为 10.6 个月(95% CI，7.1-12.7)。该组疾病控制率为78%。

　　在安全性方面，接受双药治疗的患者中有 51%(n = 429)发生严重程度为 3 级的治疗相关不良反应(TRAE)，接受单药索拉非尼治疗的患者中有 30%(n = 207)和 52 % 接受卡博替尼单药治疗(n = 188);4 级 TRAE 的发生率分别为 2.8%、1.9% 和 3.2%。5 级 TRAE 分别发生在 1.9%、0.5% 和 0.5% 的患者中。

　　此外，由于 TRAE，双药组 6.1% 的患者同时停用了卡博替尼和阿特珠单抗。双药组 14% 的患者和卡博替尼单药组 8.5% 的患者因 TRAE 而停用卡博替尼和/或atezolizumab。此外，索拉非尼单药组中有 7.7% 的患者停止了索拉非尼治疗。

　　双联组最常见的 3 级或更高级别 TRAE 包括掌跖红肿 (7.9%)、高血压 (7.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高 (6.3%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (6.5%)、腹泻 (3.5%) 、疲劳(2.6%)和食欲下降(0.9%)。

　　双药组 20 名患者随后接受了全身性抗癌治疗，其中包括 TKI (14%)、VEGF(R) 靶向抗体 (2.1%)、免疫检查点抑制剂 (3.9%) 或其他未指定的药物 (4.9% )。

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