CDK4/6 加 ERK1/2 抑制剂治疗复发性胶质母细胞瘤的 0 期“触发”试验。

　　背景：RB-CDK4/6 和 MAPK 信号通路在胶质母细胞瘤 (GBM) 中失调。我们最近在复发性 GBM 患者中使用瑞博西尼的 0 期研究表明 CDK4/6 抑制剂单药治疗不持久。在这项正在进行的双药 0 期研究 (NCT04391595) 中，我们评估了选择性 CDK4/6 抑制剂玻玛西林加上选择性 ERK1/2 抑制剂瑞博西尼的肿瘤药代动力学 (PK) 和肿瘤药效学 (PD)。复发性 GBM 患者。

　　方法：符合此开放标签、多中心 0 期方案的成年患者患有复发性 GBM，具有 (1) 完整的 RB 表达，(2) >30% 的 pERK 表达，以及 (3) CDKN2A/B 缺失或 CDK4/6 扩增。在计划切除之前，患者接受了 6 天的玻玛西林(150mg BID)加 瑞博西尼(200mg QD)。在时间递增组中，十名患者被分配到从最终药物剂量到肿瘤切除的 3-5 小时或 7-9 小时间隔。收集肿瘤组织(钆 [Gd] 增强区和非增强区)、脑脊液 (CSF) 和血浆。使用经过验证的 LC-MS/MS 方法测量总药物浓度和未结合药物浓度。将包括 RB 和 RSK 磷酸化在内的肿瘤 PD 效应与匹配的存档或预处理活检组织进行比较。PK“触发器”(即为每种药物设置未结合浓度 > 5x 生化 IC50)。显示玻玛西林和 瑞博西尼浓度超过其触发阈值的 Gd 非增强肿瘤组织符合术后双药治疗的资格。

　　结果：在此中期分析中，未观察到剂量限制性毒性。在 Gd 非增强肿瘤区域，玻玛西林(包括其等效 M2 和 M20 代谢物)的中位未结合浓度为 31.2 nM(3-5 小时队列)和 25.1 nM(7-9 小时队列)。在同一组织中，瑞博西尼的中位未结合浓度为 52.0 nM(3-5 小时队列)和 10.2 nM(7-9 小时队列)。分别有 6/10 和 2/10 患者的肿瘤 RB 和 RSK 磷酸化降低。8/10 患者的 Gd 增强肿瘤增殖 (MIB-1) 减少。5/10 患者超过玻玛西林(12 nM) 和 瑞博西尼(25 nM) 的 PK 阈值，从而进入研究的治疗扩展阶段。

　　结论：玻玛西林和瑞博西尼ru在非 Gd 增强 GBM 组织中达到药理学相关浓度，并与抑制 RB 通路和肿瘤增殖有关。在 6 天的术前药物暴露后，组织取样的最佳时间间隔 (OTI) 是在最终药物剂量后 3-5 小时。根据这一中期分析，该试验将在该 OTI 中增加 25 名患者。

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