无论环境如何，尼拉帕利在 BRCA+ 卵巢癌中均保持安全性和有效性

　　根据医学博士 Kathleen Moore 的说法，尼拉帕尼维持治疗(Zejula)已被证明可以显着提高BRCA突变卵巢癌患者对铂类化疗的反应后的无进展生存期(PFS)益处，他补充说，该药物仍然即使在前线环境中使用，也具有良好的毒性特征。

　　最近的一项分析检查了 PRIMA (NCT02655016)、NOVA (NCT01847274) 和 NORA (NCT03705156) 3 项 3 期试验的数据，以深入了解尼拉帕利治疗BRCA突变卵巢癌患者的总体安全性和有效性。在 2021 年 ASCO 年会上公布的结果表明，使用 PARP 抑制剂进行维持治疗导致 PFS 的风险比 (HR) 为 0.40(95% CI，0.27-0.62)、0.27(95% CI，0.17-0.41) ) 和 0.22 (95% CI, 0.12-0.39) 在 PRIMA、NOVA 和 NORA 试验中分别。值得注意的是，在所有检查的亚组中都观察到了这种益处。

　　在所有试验中，无论BRCA突变状态如何，总人群中最常报告的任何级别的治疗出现的不良反应包括血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症和恶心。

　　“当 [niraparib] 在前线 [设置] 中使用时，我们没有发现毒性特征有任何大的或有意义的差异，这让我们从安全的角度对将 [这些药物] 纳入此设置充满信心， ”摩尔说。“当我们考虑 PARP 抑制剂的测序、这种疾病的自然病程以及我们许多患者接下来会发生什么时，我们必须问自己如何安排某人 [以便他们接受] 最好的一线治疗治疗[可能]。我们如何设置它们以便以后成功?这种分析[支持在前线[设置]中添加]PARP抑制剂。”

　　在接受OncLive®采访时，俄克拉荷马大学医学院斯蒂芬森癌症中心副教授兼妇科肿瘤学家 Moore 进一步讨论了对尼拉帕利治疗BRCA突变卵巢癌患者的 3 项试验的综合分析数据，这些经验教训在安全方面学到了知识，以及其他适合未来探索的领域。

       OncLive®：尼拉帕利在晚期卵巢癌患者中的作用是什么？

　　摩尔：尼拉帕利有多个 FDA 适应症，其中最近的适应症将其移至前线 [设置]，我们认为 PARP 抑制剂确实具有最高疗效，并且是将一些女性转变为我们所谓的“治愈部分”的最大机会.'这是基于 PRIMA 研究，该研究由纳瓦拉临床大学的 Antonio González-Martín 医学博士和亚利桑那肿瘤学的 Bradley J. Monk 医学博士、FACS、FACOG 领导。

　　[该研究] 招募了在首次诊断时对铂类化疗有反应的女性，并确定了那些临床风险特别高的女性。这些女性中约有 70% 接受了新辅助化疗，约 35% 患有 IV 期 [疾病]，约 30% 仅对化疗有部分反应。因此，这是一个独特的[患有]晚期卵巢癌的人群。

　　患者可能患有高级别浆液性或子宫内膜样 [癌症]，并且 [试验] 允许患有BRCA突变的女性。[研究]随机[患者]接受安慰剂或尼拉帕利。重要的是，[患者]根据同源重组缺陷 [HRD] 的存在进行分层，这是一种肿瘤测试，试图评估在修复 DNA 的能力方面具有某些固有脆弱性的肿瘤。这些肿瘤更可能对铂类 [化疗] 产生反应，也更可能对 PARP 抑制剂治疗产生反应。PRIMA 的主要终点是整个组和 HRD 患者组的无进展生存期。

　　在一些探索性分析中，他们排除了BRCA相关癌症、BRCA野生型但 HRD 阳性肿瘤的那些，然后是同源重组熟练肿瘤的那些，并在所有亚组中显示出 [尼拉帕利] 的益处。两个主要终点都非常积极[并且]它们[被]满足;所有 [的] 子集分析也是阳性的。因此，[这些数据] 导致 FDA 批准在所有对化疗有反应的晚期卵巢癌 [患者] 对一线化疗有反应后使用尼拉帕利。[这是]一个非常广泛的标签，允许[我们]个性化他们为[我们]患者选择的维持治疗。

       评估 3 项尼拉帕利研究的联合分析的设计是什么？

　　这确实是一次安全分析。对于在 PRIMA 研究的前线或作为二线维持治疗的一部分接受尼拉帕利治疗的女性，我们现在有相当多的累积数据。我们有 NOVA 和 NORA 研究，它们是随机、双盲研究 [已在] 铂敏感、复发性疾病 [患者] 中进行。

　　[这个]非常大的患者群体还包括那些有BRCA突变的人、那些没有、有 HRD 的人和没有人。因此，[这项研究] 只是让我们有机会将大量患者结合起来，并从安全的角度来看待他们 [以获得] 任何 [安全] 信号的一些近似值。[它还使我们能够] 更恰当地给出 PARP 抑制剂使用(特别是尼拉帕利)在这 2 个人群中的安全性的近似值。

       在 2021 年 ASCO 年会上展示了哪些结果？

　　PRIMA [检查尼拉帕利] 作为前线 [治疗]，而 NOVA 和 NORA 则检查该药剂作为二线 [治疗]，均在维持治疗中。首先要注意的是，在两种情况下都没有观察到不良反应 [AE] 的大差异。安全性在两种治疗环境中都非常一致，其中 [我们看到] PARP 抑制剂的类效应 [包括] 血液学和胃肠道相关毒性。

　　血小板减少症是最常见的血液学毒性[我们看到的]，尽管[这是]随着尼拉帕尼的个体化给药而下降。贫血 [是另一种毒性]，我们在所有 PARP 抑制剂中都看到，大约四分之一的患者 [以 3 级或更高的严重程度经历这种影响]。[我们也看到]疲劳、恶心、味觉障碍等主要是低度的，但[这些药物]相对常见。随着时间的推移，提供者通过对患者设定良好的期望和 [利用] 预防性药物，在减轻 [这些 AE] 方面变得非常容易。[我们看到] 在所有 3 项试验中，两种设置都没有新的安全性信号和非常一致的疗效——尤其是在BRCA相关癌症患者中。

　　BRCA突变卵巢癌患者的总体安全性和有效性。在 2021 年 ASCO 年会上公布的结果表明，使用 PARP 抑制剂进行维持治疗导致 PFS 的风险比 (HR) 为 0.40(95% CI，0.27-0.62)、0.27(95% CI，0.17-0.41) ) 和 0.22 (95% CI, 0.12-0.39) 在 PRIMA、NOVA 和 NORA 试验中分别。值得注意的是，在所有检查的亚组中都观察到了这种益处。

　　在所有试验中，无论BRCA突变状态如何，总人群中最常报告的任何级别的治疗出现的不良反应包括血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症和恶心。

　　“当 [niraparib] 在前线 [设置] 中使用时，我们没有发现毒性特征有任何大的或有意义的差异，这让我们从安全的角度对将 [这些药物] 纳入此设置充满信心， ”摩尔说。“当我们考虑 PARP 抑制剂的测序、这种疾病的自然病程以及我们许多患者接下来会发生什么时，我们必须问自己如何安排某人 [以便他们接受] 最好的一线治疗治疗[可能]。我们如何设置它们以便以后成功?这种分析[支持在前线[设置]中添加]PARP抑制剂。”

　　在接受OncLive®采访时，俄克拉荷马大学医学院斯蒂芬森癌症中心副教授兼妇科肿瘤学家 Moore 进一步讨论了对尼拉帕利治疗BRCA突变卵巢癌患者的 3 项试验的综合分析数据，这些经验教训在安全方面学到了知识，以及其他适合未来探索的领域。

       这些数据的临床意义是什么？应该从这项研究中去除什么？

　　这项综合分析着眼于 3 项相对大型的尼拉帕利研究，这些研究涉及BRCA相关癌症患者的一线和复发情况。[结果] 告诉我们一些事情。PARP 抑制剂在患有BRCA相关癌症的女性中效果非常好，可能在 [那些肿瘤携带]BRCA2[突变与 [那些有]BRCA1[突变] 的患者中效果更好，但它并没有真正改变我们的管理。BRCA相关癌症确实受益于 PARP 抑制剂的使用，并且 [使用这些药物] 在一线 [环境] 中获益的幅度似乎最大，即使风险比在不同环境中可能看起来相似。这里的重点 [与] 将 PARP 抑制剂转移到前线有关，尼拉帕利是目前在 [此] 环境中被批准 [使用] 的 2 种 [药物] 之一。这只是对两种设置中的益处大小的一个很好的了解，并主张推动 [代理] 向前 [在治疗过程中]。这是这里的第一个带回家的 [消息]。

　　第二个要点与安全有关。随着时间的推移，人们一直质疑生殖系BRCA突变的女性是否具有不同的安全性。我们已经为有体细胞突变的女性以及根本没有任何生殖系倾向的女性使用 PARP 抑制剂。各种回顾性研究和一些子集分析试图用相互矛盾的结果来解析这一点，有些 [报告] 更多的血液学毒性，有些 [报告] 较少。同样，这是一项主要的综合分析，但[确实包括]大量患者，[并且]没有显示出比以前报告的任何新的或恶化的安全信号。最近的研究也证实了这一点：患有生殖系BRCA 的女性没有更高的安全风险-与[患有BRCA的那些]野生型[疾病]相比的相关癌症;他们有同样的风险。

      这项分析是否揭示了有关尼拉帕利的任何具体发现，而这在 3 项试验单独报告时并不明显？

　　关键要点之一是，当您将 PARP 抑制剂移至前线时，与在二线 [设置] 中使用它相反，在毒性特征方面我们没有看到任何大的或有意义的差异，这很重要。安全在这两种情况下都很重要，但这很重要，因为在前线，我们仍有治愈的潜力。单独使用紫杉醇和卡铂的长期无病生存率低得令人无法接受，但目前存在;希望通过 PARP，我们将对此进行改进。当您在一线治疗环境中添加可能对 AE 产生负面影响的内容时，[重要] 避免在前线 [治疗] 期间伤害女性。这是他们有可能被治愈的机会，这就是他们“以铂类为基础的化疗通常有最长的间隔时间。[因此，] 您使用的药物必须是可以忍受的，并且不能证明对寿命、对治疗的后续反应或总体生存率有负面影响。

     是否正在努力解决任何剩余的问题？

　　由于缺乏长期随访，我们没有解决的一件事是急性髓系白血病 [AML]/骨髓增生异常综合征 [MDS] 可能存在差异;然而，这[还有待观察]。这是我们正在 [调查] 并需要更长时间跟进的事情。人们一直认为患有BRCA相关癌症的女性的风险更高，并且在某些研究中看起来确实如此。然而，最近的荟萃分析正在 [评估]与野生型 [疾病] 相比，暴露于 PARP 的BRCA相关癌症的终生风险与 AML 和 MDS 更相关的数据。当我们考虑这个人群中未解决的问题时，这个故事还有待讲述。

　　关键[问题]之一是在基线时患有BRCA相关癌症或BRCA种系突变的女性患 AML MDS 的风险是否更高。[] PARP 是否有助于患有或不患有卵巢癌BRCA突变的女性一生中 AML MDS 的发展?无论他们是否接受了 PARP [抑制剂]，他们患 AML MDS 的终生风险是否不同?我们正在积极地通过许多大型研究[解决几个问题]。随着这些数据的成熟，它们将成为[这个难题]的重要组成部分。从安全的角度来看，这是我们需要回答的最大问题之一，我很高兴看到人们对此给予了很多关注。

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