Lisaftoclax 在首次人体 CLL 试验中的早期疗效和安全性

　　使用新型 BCL2 抑制剂 lisaftoclax (APG-2575) 在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 和其他血液系统癌症患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可耐受的安全性, 在首次人体 1 期试验中。

　　15 名可评估的复发/难治性 CLL/SLL 患者中有 12 名对 lisaftoclax 治疗出现部分反应 (PR)，转化为 80% 的客观反应率 (ORR)。在该人群中，治疗周期的中位数为 9(范围，5-24)，反应时间的中位数为 2 个周期(范围，2-8)。

　　此外，BCL-2 抑制剂还用于 21 名非 CLL/SLL 恶性肿瘤患者，其中包括非霍奇金淋巴瘤(NHL;n = 12)、多发性骨髓瘤(n = 6)、髓系恶性肿瘤(n = 2), 和毛细胞白血病 (n = 1)。这些患者的中位治疗持续时间为 3 个周期(范围，1-22)。尽管 1 名患有多发性骨髓瘤和 t(11;14) 的患者对治疗有轻微反应，但没有发现这些患者使用 lisaftoclax 达到 PR 或更好。

　　重要的是，即使以 1200 毫克的最高剂量给药，也未观察到该药物的剂量限制性毒性 (DLT)。

　　“[Lisaftoclax] 是一种耐受性非常好的药物，甚至高达 1200 毫克的剂量，并且很少出现 3 或 4 级治疗相关不良反应 [TRAE]。没有观察到肿瘤溶解综合征 [TLS] 或 DLT，也没有达到最大耐受剂量 [MTD]，”医学博士、主要研究作者、该部门医学系的顾问和医学教授梅奥诊所血液学/肿瘤学博士在最近举行的 2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上的数据报告中说。“我们的初步数据表明概念证明，复发/难治性 CLL 或 SLL 患者的 ORR 为 80%。”

　　Lisaftoclax 是一种新型、有效、具有口服活性的选择性 BCL-2 抑制剂，目前正在开发中。通过靶向抗凋亡 BCL-2 蛋白家族，该试剂可防止癌细胞绕过细胞凋亡，从而延长生存期。值得注意的是，许多血液系统恶性肿瘤的特征在于具有高水平的 BCL-2。

　　尽管另一种 BCL-2 抑制剂维奈托克 (Venclexta) 已在该领域获得 FDA 批准，但该药物与 TLS 相关;因此，代理需要 5 周的提升。此外，已发现 维奈托克与其他 AE 相关，例如血小板减少症和严重的中性粒细胞减少症。

　　以前，在 B 细胞恶性肿瘤的临床前模型中，lisaftoclax 已被证明能够选择性地靶向 BCL-2 并显示出抗肿瘤活性。根据艾拉瓦迪的说法，当该药物的无细胞动力学与维奈托克进行比较时，这些药物似乎表现出相似的特征。在 BCL-2 驱动的急性淋巴细胞白血病细胞系中，lisaftoclax 再次证明了对 BCL-2 的选择性。其他模型已经证明，该试剂的作用机制使其能够破坏 BCL-2:BIM 复合物，后者介导细胞凋亡的诱导。

　　在 1 期研究中，研究人员开始在 28 天的治疗周期中以 20 毫克至 1200 毫克的日剂量评估口服利沙托克。临床试验最初包括加速剂量递增，每个剂量水平有 1 位或更多患者。

　　然而，一旦剂量水平达到 400 mg，观察到 DLT，观察到任何实验室或临床 TLS，怀疑任何超敏反应，2 级 2 级药物相关毒性，或 1 个或多个 3 级药物相关毒性报告，标准的 3+3 剂量递增设计将开始。

　　当时，患者被分为 2 个队列中的 1 个。入组 A 组的患者患有非 CLL 血液系统恶性肿瘤和低 TLS 风险，而入组 B 组的患者患有 CLL 或其他血液系统恶性肿瘤，具有中/高 TLS 风险。每个剂量水平治疗 3 至 6 名患者。

　　一旦达到 MTD 或确定了推荐的 2 期剂量 (RP2D)，则将开始研究的剂量扩展阶段。患者接受治疗直至疾病进展或无法耐受的毒性。

　　早期试验的目的是检查 DLT、MTD 和 RP2D 形式的安全性，以及表征药物的药代动力学 (PK) 特征及其功效。关键疗效终点包括 ORR、无进展生存期、反应持续时间、总生存期和微小残留病状态。

　　为了符合入选条件，患者需要具有经组织学证实的复发/难治性 CLL/SLL、多发性骨髓瘤、Waldenström 巨球蛋白血症、髓系恶性肿瘤和 NHL，其中包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。患者还需要具有可接受的血液学和肾功能。

　　如果患者以前接受过 BCL-2 抑制剂治疗;1年内接受异基因造血干细胞移植;患有伯基特淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤或淋巴母细胞淋巴瘤/白血病;或需要同时进行中枢神经系统治疗，他们被排除在外。

　　在 2021 年 4 月 15 日数据截止时，共有 36 名患者参加了试验。研究参与者的中位年龄为 70.0 岁(范围，39-89 岁)，其中 52.8% 的患者年龄在 70 岁或以上。大多数患者为男性 (72.2%)，并且接受过 2 次既往治疗的中位数为 1-13 次。

　　此外，58.3% (n = 21) 的患者已停止治疗，最常被引用的原因是疾病进展 (61.9%; n = 13)。其他停药原因包括毒性 (9.5%)、患者退出 (14.3%) 或医生决定 (14.3%)。1 名患者因症状性贫血转为标准治疗方案，1 名患者因乙型肝炎再激活而转为另一种方案，1 名患者因对治疗缺乏反应而转为另一种方案。

　　“游泳者情节还显示了一些突出的事情。第一，有很大一部分患者正在接受治疗，”艾拉瓦迪指出。“此外，您会特别注意到在 [患有] CLL 的患者中，早期存在 PR。大量不同剂量水平的患者达到了 PR——即使是在 2 个周期的标记处。这是非常突出的事情，并且 [说明了] 关于药物的功效。”

　　当专门观察非 CLL/SLL 恶性肿瘤患者时，lisaftoclax 实现的临床受益率 (CBR) 为 50.0% (n = 10)。具体而言，在患有 NHL、多发性骨髓瘤、髓系恶性肿瘤和毛细胞白血病的患者中，这些比率分别为 63.6% (n = 7)、40.0% (n = 2)、0% 和 100% (n = 1) .

　　“这 21 名患者中有 5 名接受了低于 600 毫克的剂量治疗，”艾拉瓦迪说。“即使在这些患者中，通过单药治疗，仍有一半患者病情稳定。事实上，这令人鼓舞，并保证在这些疾病领域内进一步集中发展。”

　　当查看 CLL/SLL 组(n = 15)中的患者时，14 名患者患有 CLL，1 名患者患有 SLL。此外，在该亚组中，53.3% 的患者患有 I 至 II 期疾病，而 46.7% 患有 III 或 IV 期疾病。在查看 CLL 的国际预后指数时，20% 的患者为低度，33.3% 为中度，40% 为高，6.7% 为非常高。

　　此外，2名患者有del(17p)/TP53突变，1名患者有del(11q)，3名患者有CD38阳性，9名患者有未突变的IgVH。所有患者之前接受过基于 CD20 抗体的治疗，2 位患者之前接受过氟达拉滨治疗，4 位患者之前接受过 BTK 抑制剂治疗。四名患者患有大块病。

　　“仅关注 CLL/SLL [患者] 的疗效，我们可以更清楚地看到许多患者仍在继续治疗——尤其是在更高剂量时，”艾拉瓦迪说。“一些患者甚至在治疗初期就获得了 PR。”

　　总体而言，发现 lisaftoclax 的安全性是有利的。75% 的患者报告了任何级别的治疗相关 AE (TRAE)，包括疲劳 (27.8%)、中性粒细胞减少 (22.2%)、腹泻 (19.4%)、贫血 (16.7%)、便秘 (11.1%)和恶心 (11.1%)。25% 的患者经历了 3 级或更高级别的 TRAE(发生在 5% 或更多的患者中)，包括中性粒细胞减少症 (13.9%)、恶心 (5.6%) 和血小板计数减少 (5.6%)。

　　只有 1 名患者因 TRAE(2 级瘙痒和皮肤敏感)而停止使用 lisaftoclax 治疗。值得注意的是，没有观察到 5 级 TRAE。

　　“未达到 MTD，也没有报告实验室或临床 TLS。一个非常突出的发现是，在研究期间，在任何这些剂量水平下，任何队列中的任何患者都没有发现 TLS，”Ailawadhi 说。“在 B 组(高风险 TLS 组)中，根据临床结果和 PK/药效学特征，600 毫克 [lisaftoclax] 已被选为 RP2D。在队列 A 中，仍有 1 个位置需要以 1200 毫克的剂量入组，之后将确定 RP2D。”

　　该药物的初步 PK 曲线表明，暴露量随着剂量从 20 毫克增加到 1200 毫克而增加，平均半衰期为 4 到 8 小时。“因此，在较低剂量下也有一些活性，”艾拉瓦迪指出。

　　此外，在 BH3 分析中，发现该药物可快速触发从 CLL/SLL 患者收集的样本中 BCL-2 蛋白的复杂变化;这些变化与绝对淋巴细胞计数在临床上迅速减少是一致的。

　　“[基于所有这些数据，Lisaftoclax 有望成为复发/难治性 CLL、SLL 或其他血液系统恶性肿瘤患者的潜在治疗替代方案，其中 BCL-2 可能是每日启动时间明显缩短的驱动因素计划，而不是每周，以及基于这些数据的非常有利的安全状况，”艾拉瓦迪总结道。

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