BTK 抑制剂代表 CLL 中的首选前线方案

　　Susan O'Brien在2021 年泛太平洋会议期间的一次虚拟演讲中解释说，与标准化学免疫疗法相比，大多数新诊断的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者使用 BTK 抑制剂获得更好的结果，使其成为一线治疗的合理选择淋巴瘤会议。

　　支持这一立场的第一个研究结果来自 3 期 RESONATE-2 试验，该试验将依鲁替尼 (Imbruvica) 与苯丁酸氮芥在 65 岁或以上的初治疾病患者中进行了比较。在 CLL 中任何 BTK 抑制剂试验中随访时间最长，现在长达 7 年，结果显示依鲁替尼尚未达到中位无进展生存期 (PFS)。此外，在 6.5 年时，61% 的依鲁替尼患者无进展且存活，而苯丁酸氮芥则为 9%。

　　“非常重要的是，具有 11q 缺失 [del(11q)] 的患者 [使用依鲁替尼 vs 苯丁酸氮芥] 的情况似乎要好一些，而且他们看起来肯定不像是高危人群。此外，在 7 年的随访中，突变状态的结果仍然没有差异，”赵氏家族综合癌症中心临床研究副主任、苏和拉尔夫斯特恩中心医学主任奥布莱恩说。加州大学欧文分校健康中心的癌症临床试验和研究。

　　O'Brien 表示，即使是TP53异常的风险最高的患者似乎也能从依鲁替尼中获得显着益处，他引用了一项汇总分析的数据，该数据反映了 79% 的 4 年 PFS 率。

　　“维奈托克[Venclexta] 在这个人群中远不及 [伊布替尼] 好，”O'Brien 补充道，他也是加州大学欧文分校医学系血液学/肿瘤学部的教授。

　　del(11q) 患者代表了另一个历史上的高风险组。然而，这些患者也从一线依鲁替尼获益，O'Brien 说，他提请注意对 1,000 多名患者的综合分析，该分析表明 del(11q) 患者的 42 个月 PFS 率为 70% 与 65%在那些没有 del(11q) (P=.02) 的情况下。

　　“不仅 del(11q) 不再不利，而且实际上对伊布替尼有利，”O'Brien 说。“[TP53和 del(11q)] 是两个高风险子集，[使用 BTK 抑制剂] 不再是真正的高风险，这很重要。”

　　O'Brien 解释说，3 期 ELEVATE-TN 试验 (NCT02475681) 是为什么应该预先使用 BTK 抑制剂的另一个例子。该研究将患者随机分配至单独使用阿卡替尼 (Calquence)、阿卡替尼加 obinutuzumab (Gazyva) 或 obinutuzumab 加苯丁酸氮芥。

　　阿卡替尼单药治疗的 4 年 PFS 率为 78%，阿卡替尼加 obinutuzumab 为 87%，obinutuzumab 加苯丁酸氮芥为 25%。5在具有 17p 缺失 del(17p) 和/或突变TP53 的患者中，4 年 PFS 率分别为 76%、75% 和 18%。在未突变IGHV患者中，4 年 PFS 率分别为 77%、86% 和 4%。

　　认识到化学免疫疗法不是 BTK 抑制剂的唯一替代方案，O'Brien 将注意力转向了 3 期 CLL14 试验 (NCT02242942)，该试验将维奈托克加 obinutuzumab 与苯丁酸氮芥加 obinutuzumab 进行了比较。

　　尽管限时疗法作为 BTK 抑制剂持续治疗的替代方案引起了人们的极大兴趣，但 O'Brien 解释说，她并不相信这是一个本垒打，尤其是在疗效方面。

　　根据 CLL14 试验的最新结果，维奈托克/obinutuzumab 的 4 年 PFS 率为 74.0%，而苯丁酸氮芥/obinutuzumab 的 4 年 PFS 率为 35.4%(HR，0.33;95% CI，0.25-0.45;P< .0001)。

　　尽管 O'Brien 表示 4 年的总体 PFS 看起来“相当不错”，但当被 TP53 和 IGHV 状态打破时，很明显，TP53 畸变和未突变 IGHV 的患者在使用维奈托克/obinutuzumab 时的表现明显比使用 BTK 的相同人群差抑制剂，奥布莱恩解释说。

　　在 CLL14 中，具有 TP53 畸变和未突变IGHV 的患者的中位 PFS 分别为 49.0 个月和 57.3 个月。

　　“依鲁替尼治疗 del(17p) 的 4 年 PFS 为 79%，这比 [我们看到的维奈托克/obinutuzumab] 好得多，”O'Brien 说。

　　此外，尽管未突变的IGHV患者在 4 年时使用维奈托克/obinutuzumab 表现“相当好”，但相同人群使用阿卡替尼/obinutuzumab 的 4 年 PFS 率为 86%。

　　“接受维奈托克/obinutuzumab 治疗的患者如果 [IGHV] 未突变，其 PFS 更短，其中包括大多数 del(11q) 患者，如果他们有p53畸变，则 PFS 甚至更短，”O'Brien 说。

　　总之，O'Brien 表示，“绝大多数需要治疗的 CLL 患者使用 BTK 抑制剂会获得更好的结果。”

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