TRIplet 联合纳武单抗 (N) 与达拉非尼 (D) 和曲美替尼 (T) (TRIDeNT) 在患有 PD-1 初治或难治性 BRAF 突变转移性黑色素瘤 (MM) 伴或不伴活动性脑转移的患者 (

　　背景：靶向疗法 (TT) 和免疫疗法 (IMT) 提高了 BRAF V600 突变 IV 期 MM 患者的生存率，但许多患者仍在进展并最终死于疾病。临床前数据支持结合 TT 和 IMT 的基本原理，但在 IMT 初治患者中评估三联体组合的试验报告了不同的结果。值得注意的是，未经治疗的脑转移 (BM) 患者被排除在先前的三联试验之外，并且在接受 TT 治疗时的中位 PFS 为 5.6 个月。此外，对于 IMT 失败后患者的有效治疗仍然存在未满足的需求，因为回顾性研究报告了在这种情况下 TT 的中位 PFS(5 个月)较短。我们假设 N 与 DT 联合使用是安全的，并将在 BRAF 突变的 PD1 治疗初治或难治的患者和 BM 患者中证明临床活性。

　　方法：我们在 BRAF 突变、不可切除的 stg III 或 stg IV MM 患者中进行了一项 NDT 单臂 II 期研究 (NCT02910700)。允许使用先前的 IMT，但不允许使用先前的 BRAF/MEKi。未经治疗的 BM 和无症状或轻度症状/需要类固醇的患者也被允许。Pts 接受 3mg/kg IV Q2wks N(后来修改为 480mg IV Q4wks)、150mg PO BID 和 T 2mg PO QD，所有这些都从第 1 天开始。主要目的是确定安全性和有效性(RECIST 的 ORR 1.1)。使用贝叶斯停止规则监控安全性和无效性。收集纵向组织和血液样本以进行相关分析。

　　结果：在没有观察到 DLT 的 6 pt 安全磨合后，27 pts 接受了无损检测。17 名患者为 PD1 难治性患者，10 名患者为 PD-1 初治患者。这 27 名患者中有 10 名有 BM 病史或存在，包括活动性 BM。中位随访时间为 18.4 个月(范围 3.2-45.9)。26 名可评估患者的 ORR 为 92%(3 CR，21 PR)。在可评估反应的 PD1 难治性患者(n = 16)中，ORR 为 88%(2 个 CR，12 个 PR)。所有 10 名可评估的 PD-1 天真患者都得到了回应。7 名可评估的 BM 患者中有 4 名达到颅内反应 (57%)，包括 2 名 CR。所有患者的中位 PFS 为 8.5mos(PD1 初治患者为 8.5mos，PD1 难治患者为 8.2mos)。无 BM 患者的中位 PFS 为 8.5mos，有 BM 患者的中位 PFS 为 8.0 mos。未达到所有患者的中位 OS，并且在 PD1 暴露或 BM 存在下的 OS 没有统计学上的显着差异。

　　结论：所有 3 种药物的全剂量 NDT 具有与先前报道的三联体组合一致的毒性特征，并在 IMT 难治性疾病和 BM 患者中显示出有希望的临床活性。有和没有 BM 的患者之间的结果没有显着差异。描绘预测因子和反应和抵抗机制的转化研究正在进行中。

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