阿培利司和每周顺铂治疗实体瘤恶性肿瘤的 Ib 期试验。

　　背景：PI3K 通路可能代表了一种克服顺铂耐药性的机制，尤其是在人乳头瘤病毒 (HPV) 相关肿瘤中。我们在剂量扩展队列中对患有实体瘤恶性肿瘤和 HPV 相关肿瘤的患者进行了阿培利司和顺铂的 Ib 期试验。

　　方法：晚期实体瘤患者参加了这项 Ib 期开放标签研究 (NCT02620839)。剂量递增遵循标准的 3+3 设计。使用递增剂量的阿培利司评估了两种不同的每周顺铂剂量(30 和 35 mg/m2)，在 21 天的周期内每天给药。主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量。次要目标包括确定客观缓解率 (ORR)、中位无进展生存期 (PFS) 和表征安全性。

　　结果：2016 年 9 月至 2018 年 8 月期间，23 名患者参加了本研究。中位年龄为 57 岁(范围 37-83)，57% 的患者为女性。肿瘤部位包括前列腺 (22%)、宫颈 (13%)、子宫内膜 (13%)、乳腺 (9%)、肛门 (9%)、阴茎 (9%) 和其他 (26%)。91% 的患者之前接受过 3 线以上的治疗，其中 74% 的患者之前接受过铂类治疗。

　　中位治疗持续时间为 8.7 周(范围 1-57.5)。MTD 为阿培利司 250 mg 每日一次，顺铂每周一次 30 mg/m2.9 名患者在第 1 周期期间因无进展的不良事件终止研究。有 3 个 DLT，所有这些都是 4 级高血糖：2 个在阿培利司250 mg 和 1 个在阿培利司300 mg。治疗相关的 3-4 级毒性包括高血糖 (13%)、皮疹 (13%)、中性粒细胞减少 (9%)、贫血 (4%)、血小板减少 (4%)、神经病变 (4%) 和腹泻 (4%) )。任何级别的肾病发生率为 17%。61% 的患者需要减少剂量和/或中断。

　　顺铂给药剂量强度显着降低 (33.8%)，计划的每周顺铂剂量为 35 mg/m2和 阿培利司250 mg。相比之下，其他剂量水平的剂量强度范围为 55-85%，预期顺铂剂量为 30 mg/m2.由于显着的早期和累积毒性，没有进行剂量扩大。在可获得基线后评估的 14 名患者中，ORR 为 29%，所有 4 名患者均表现出部分缓解，7 名患者 (50%) 病情稳定。在 4 名应答者中，肿瘤部位包括 2 名子宫内膜癌、宫颈神经内分泌癌和阴茎 SCC，3 名是铂难治性的。中位 PFS 测量为 3.1 个月(95% CI 1.3-4.1)。21 名患者中有 5 名具有PIK3CA突变，PFS 没有差异 (p= 0.76)。

　　结论：虽然阿培利司和顺铂在实体瘤恶性肿瘤患者中表现出反应，但联合不良事件特征表现出显着的剂量强度限制。未来的前瞻性研究计划使用卡铂和阿培利司 来改善毒性和耐受性。

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