在细胞和啮齿动物模型中 ，二甲双胍单独治疗EML 4 -ALK+ 肺癌和与克唑替尼联合治疗 的效果

　　基于细胞的研究表明，糖尿病药物二甲双胍可能与间变性淋巴瘤激酶受体 (ALK) 抑制剂克唑替尼联合使用，以增加对 ALK 阳性肺癌细胞的杀伤并克服克唑替尼耐药性。

　　因此，我们通过采用 ALK 阳性肺癌的异种移植小鼠模型，在体内单独测试了二甲双胍以及与克唑替尼联合使用。我们发现每天单独口服二甲双胍 (100 mg/kg) 14 天对肿瘤生长抑制具有中等但具有统计学意义的影响，但与克唑替尼联合使用时，不会比单独使用克唑替尼 (25 mg/kg) 产生更大的肿瘤抑制作用。

　　我们还重新评估了二甲双胍对 EML4 的影响-ALK 阳性肺癌 (H3122) 细胞活力。尽管单独使用二甲双胍确实对细胞活力有中等影响(30% 抑制)，但这只是在临床上无关的浓度 (5 mM) 下，并且克唑替尼的细胞毒性浓度没有累加效应。此外，二甲双胍没有克服我们耐药细胞中的克唑替尼耐药性。尽管如此，我们还是能够证明二甲双胍单独和与克唑替尼联合使用可诱导 G1 期细胞周期停滞和细胞凋亡。

　　此外，与早期的工作一致，将胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 添加到 EML4-ALK 阳性癌细胞减少了克唑替尼对细胞的杀伤。因此，我们假设二甲双胍在体内的作用不是由于对癌细胞的直接细胞毒性，而是通过调节 IGF-1 表达。

　　因此，我们测量了用二甲双胍治疗的小鼠血浆中 IGF-1 的水平，但发现药物治疗组和对照组之间没有差异。我们进一步假设二甲双胍的作用可能是由于血小板反应蛋白 1 (TSP-1) 的调节，已提议二甲双胍在体内进行调节，但我们再次发现实验组之间没有差异。最后，我们研究了二甲双胍与克唑替尼联合使用时肝脏和肾脏毒性以及基于 CYP3A 的相互作用的可能性。

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