核糖核酸酶 7 驱动的 ROS1 激活是肝细胞癌的潜在治疗靶点

　　背景和目的：目前肝细胞癌 (HCC) 的治疗选择有限，尤其是在晚期诊断时。在此，我们检查了 ROS1 的病理生理学作用并评估了 ROS1 靶向疗法在治疗 HCC 中的效用。

　　方法：纯化重组核糖核酸酶 (RNase)，并通过 Duolink、免疫荧光和免疫沉淀试验在 HCC 细胞系中验证 RNase7 和 ROS1 之间的配体-受体关系。使用蛋白质-蛋白质对接方法预测 ROS1 和 RNase7 之间潜在的相互作用残基。通过细胞增殖、迁移和侵袭测定以及异种移植小鼠模型分析了 RNase7 的致癌功能。在患者来源的异种移植物 (PDX) 和原位模型中评估了抗 ROS1 抑制剂治疗的功效。分析了两个独立的患者队列以评估 RNase7/ROS1 的病理相关性。

　　结果：RNase7 与 ROS1 的 N3-P2 结构域相关并促进 ROS1 介导的致癌转化。与健康个体相比，HCC 患者的血浆 RNase7 水平升高。高 ROS1 和 RNase7 表达与 HCC 患者的不良预后密切相关。在 HCC PDX 和原位小鼠模型中，ROS1 抑制剂治疗显着抑制了 RNase7 诱导的肿瘤发生，导致小鼠血浆 RNase7 水平降低和肿瘤缩小。

　　结论：RNase7 作为 ROS1 的高亲和力配体。血浆 RNase7 可用作生物标志物，以识别可能从抗 ROS1 治疗中受益的 HCC 患者。

　　小结：已知受体酪氨酸激酶参与肿瘤发生，并已成为多种癌症的治疗靶点，包括肝细胞癌。ROS1 是唯一一种具有激酶活性的受体，其配体尚未确定。在这里，我们展示了 RNase7 作为配体来激活 ROS1 信号。这具有重要的病理生理学和治疗意义。抗 ROS1 抑制剂可用于治疗肝细胞癌和高 RNase7 水平的患者。

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