ROS1融合阳性非小细胞肺癌对劳拉替尼的耐药性。

　　劳拉替尼是一种有效的脑渗透性 ROS1/ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，已证明对晚期ROS1融合阳性 (ROS1+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 有效，包括先前接受过治疗的患者 (pts)克唑替尼。然而，尽管最初受益，但大多数患者在服用劳拉替尼后仍会出现疾病进展。对 ROS1+ NSCLC 中劳拉替尼耐药的机制知之甚少。

　　我们分析了源自劳拉替尼治疗进展的晚期 ROS1+ 肺癌患者的重复肿瘤活检。进行下一代测序(NGS，n = 17)或全外显子组测序(n = 1)以检测突变、插入缺失和拷贝数改变。

　　16 名患者在接受劳拉替尼治疗后进展共接受了 18 次重复肿瘤活检。14 人曾接受过克唑替尼治疗;两人之前接受过克唑替尼和恩曲替尼治疗。劳拉替尼的中位治疗持续时间为 13.5 个月(95% CI，8.3-18.4)。测序分析的18例病例中，7例(38.9%)存在ROS1耐药突变，包括G2032R(4/18，22.2%)，S1986F/L2000V(1/18，5.6%)，L2086F(1/18，5.6%) ) 和 G2032R/S1986F/L2086F (1/18, 5.6%)。值得注意的是，ROS1 L2086F 是一种新的耐药突变，以前没有在文献中报道过，但类似于 ALK L1256F(一种耐劳拉替尼的ALK突变)。

　　结构建模研究表明，ROS1 L2086F 对劳拉替尼以及克唑替尼和恩曲替尼的结合产生空间干扰。除了 ROS1 激酶结构域突变外，NGS 分析还确定了耐劳拉替尼病例中的MET拷贝数增加，通过荧光原位杂交验证为高水平局灶性MET扩增(MET/CEP7 拷贝数比 6.3)，没有伴随的ROS1耐药性突变。与没有发生劳拉替尼后ROS1耐药突变的患者相比，劳拉替尼后的ROS1耐药突变患者的劳拉替尼治疗持续时间显着缩短(8.3 个月 vs 18.1 个月;p = 0.005)。

　　在超过三分之一的劳拉替尼治疗病例中观察到ROS1耐药突变，包括溶剂前沿突变 G2032R 和新的 L2086F 突变。这些发现强调了开发具有抗ROS1突变活性的下一代 ROS1 TKI 的重要性，以及阐明 ROS1 独立耐药机制的必要性。老挝劳拉替尼仿制药已上市，有需求的患者可联系医康行医学顾问获取购买渠道。

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