劳拉替尼在 ALK 驱动的难治性或复发性神经母细胞瘤患者中的 I 期试验

　　背景：劳拉替尼是一种有效的 ALK 抑制剂，对神经母细胞瘤 (NB) 衍生的异种移植物具有前所未有的活性，这些异种移植物含有常见的克唑替尼耐药性ALK突变，从而在儿童 I 期研究中进行了首次研究。

　　方法：R/R NB 患者(pts)> 12 个月，具有ALK突变/扩增和先前的 ALK 抑制剂(ALKi)治疗符合条件。劳拉替尼以 28 天的疗程给药 (C)。对于 <18 岁的患者，评估了 5 个剂量水平 (DL)(45、60、75、95、115 mg/m2/天)。DL5(115 mg/m2/天)扩展正在招募(队列A1)。对于 > 18 岁的患者，评估了两种 DL(DL3a 成人 RP2D 100 毫克/天和 DL4a 150 毫克/天)(队列 A2)。主要终点是 C1 期间的剂量限制性毒性 (DLT) 和 C2 期间的神经认知毒性。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的血液样本与放射学再分期相匹配。

　　结果：从 9/2017 到 1/2019,33 名符合条件的患者入组(13 名之前接受过 ALKi 治疗)，A1 的中位年龄(范围)为 5.5 岁(2-17 岁)，A2 的中位年龄(范围)为 21.5 岁(15-50)。在 A1 中，3 分每人注册到 DL1-3，没有 DLT。5/10 分参加了 DL4，没有 DLT。DL5 上 1/3 的 DLT 为 3 级腹泻，并持续扩大。在队列 A2 中，5 名患者以 100 毫克/天的剂量入组，没有 DLT;6 人以 150 毫克/天的剂量入组，有 1 人 DLT(4 级可逆性精神病)。最常见的治疗相关不良事件是体重增加(90%，1-3 级)、高脂血症(90%，1-3 级)、注意力/记忆障碍(23%，1-2 级)、周围神经病变(13%) ;1-2 级，仅 A2)和外周水肿(10%;1 级，仅 A2)。

　　DL3 和 DL4 的劳拉替尼稳态暴露在成人肺癌患者 100 毫克和 200 毫克 DL 的暴露范围内。在 A1 中，1/18 有部分反应 (PR)，3/18 有轻微反应 (MR)，4/18 有稳定疾病 (SD)。在 MR 患者中，2/3 的软组织 PR 和 1/3 的 MIBG 完全缓解 (CR)。在 A2 分中，1/10 有 CR、3/10 PR 和 3/10 MR;值得注意的是，2/3 的 PR 获得了 MIBG 的 CR。在 MR 患者中，1 名 PR 和 1 名 MIBG CR。反应发生在剂量水平、ALK 突变和 ALKi 预处理的患者中，A1 的中位病程为 2 (1-24)，A2 的病程为 10.5 (2-28)。

　　结论：劳拉替尼对 ALK 驱动的 NB 的抑制具有可控的毒性和客观的抗肿瘤活性。前瞻性 ctDNA 允许监测疾病和耐药性的演变。

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