新辅助抗 PD-1 ab（托利帕利单抗）联合阿西替尼治疗可切除黏膜黑色素瘤的 2 期临床试验。

　　背景：患有可切除黏膜黑色素瘤 (MM) 的患者 (pts) 的结果仍然很差。在 1b 期试验中，托瑞帕利单抗联合阿西替尼在转移性 MM 中显示出令人印象深刻的结果，ORR 为 48.3%，中位 PFS 为 7.5 个月。假设这种联合疗法可能在可切除 MM 的新辅助治疗中引起病理反应，因此我们进行了这项单臂 2 期试验。

　　方法：符合条件的患者是成人(18 至 75 岁)，其组织学证实为可切除(局部或区域淋巴结转移)MM 疾病。排除标准包括眼部或未知的原发性黑色素瘤、远处转移性疾病或先前使用过抗 PD-1 ab。Pts 接受 toripalimab 3 mg/kg Q2W 加阿西替尼5 mg BID 作为新辅助治疗 8 周，然后手术和辅助 toripalimab 3 mg/kg Q2W 在手术后 2±1 周开始，共 52 周。主要终点是根据国际新辅助黑色素瘤联盟的病理反应率(pCR+pPR，pCR 定义为完全没有残留的活肿瘤和 pPR ≤ 50% 的活肿瘤细胞)。次要终点是 ITT 人群中的 RFS。临床试验信息：NCT04180995。

　　结果：2019 年 8 月至 2020 年 12 月，已有 21 名学生符合资格并注册。基本特征：中位年龄62岁;M：F 28.6%：71.4%;原发部位 8 女性生殖器(1 尿道，7 阴道)，5 食道，4 肛门直肠，4 头颈部(3 鼻，1 口腔)，其中 47.6% 局部疾病(T3/4 60%)，52.4% 区域淋巴疾病;基因突变：4 cKit(1 次扩增)、2 Nras、1 Braf (N581)、1mTOR。该疗法可耐受，3-4 级治疗相关 AE 为 23.8%(肝功能障碍 14.3%、高血糖 9.5% 和高血压 4.8%)。13例患者已接受手术(局部切除30.8%，广泛切除±CLND72.7%)，5例仍在新辅助治疗中。

　　1 名患者因骨转移不能手术，2 名患者因 covid 19 流行而退出。中位随访时间为 59 周，病理缓解率为 28.6%(4/14，2 pCR，2pPR)。根据 AJCC 第 8 版的定义，在术后标本中，61.5% (8/13) 显示出显着的 TIL 浸润，其中 38.5% Brisk 和 23.1% Nonbrisk。在应答者中还发现了大量浆细胞、组织细胞和具有透明纤维化的色素。到目前为止，在应答者中没有观察到复发或转移，RFS 达到超过 58 周。5 例 pNR(> 50% 存活肿瘤细胞)出现疾病进展，1 例局部复发，1 例区域淋巴转移，3 例远处转移。尚未达到中值 RFS。

　　结论：在可切除的 MM 中，托瑞帕利单抗和阿西替尼的新辅助治疗显示出良好的病理反应和良好的耐受性，这支持进一步研究 MM 中的新辅助治疗。生存情况仍在随访中。

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