奥希替尼在 ALK 重排肺癌的软脑膜癌模型中克服双调蛋白引起的艾乐替尼耐药

　　简介：软脑膜癌病 (LMC) 经常发生在间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排的 NSCLC 中，并对 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (ALK TKI) 产生获得性耐药。本研究旨在阐明 LMC 对第二代 ALK TKI 艾乐替尼的耐药机制，并测试一种新的治疗策略。

　　方法：我们通过持续口服艾乐替尼治疗，在具有 ALK 重排 NSCLC 细胞系 A925LPE3 的 LMC 小鼠模型中诱导艾乐替尼耐药，建立 A925L/AR 细胞。使用几种测定法分析了抗性机制，包括蛋白质印迹和受体酪氨酸激酶阵列。我们还通过酶联免疫吸附试验测量了患有 ALK 重排的 NSCLC 和艾乐替尼难治性 LMC 患者脑脊液中的双调蛋白 (AREG) 浓度。

　　结果：与体外亲本细胞相比，A925L/AR 细胞对各种 ALK TKI 具有中度耐药性，例如艾乐替尼、克唑替尼、色瑞替尼和劳拉替尼。A925L/AR 细胞通过 EGFR 激活获得耐药性，这是由于 microRNA-449a 表达降低引起的 AREG 过表达。EGFR TKI 和抗 EGFR 抗体使 A925L/AR 细胞在体外对艾乐替尼重新敏感。在 A925L/AR 细胞的 LMC 模型中，艾乐替尼与厄洛替尼、奥希替尼等 EGFR TKI 联合治疗成功控制了 LMC 的进展。质谱成像显示 EGFR TKI 在肿瘤病变中积累。此外，在具有 LMC 的艾乐替尼耐药 ALK 重排 NSCLC 患者的脑脊液中检测到显着更高的 AREG 水平(n = 4)，

　　结论：这些发现表明，针对 ALK 和 EGFR 的新型疗法在治疗 ALK 重排 NSCLC 中对 ALK TKI 耐药的 LMC 方面具有潜力。

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