卡博替尼与安慰剂在既往 VEGFR 靶向治疗后进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中的比较

　　卡博替尼(Cabozantinib ) 是 VEGFR2、MET、AXL 和 RET 的抑制剂，在 1/2 期研究中显示出对放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者(pts)的临床活性)。这项 3 期研究 (NCT03690388) 评估了 卡博替尼与安慰剂 (P) 在 RAI 难治性 DTC 患者中的疗效和安全性，这些患者在之前的 VEGFR 靶向治疗期间/之后没有标准的护理。

　　在这项双盲 3 期试验中，患者按 2:1 随机接受卡博替尼(60 毫克 QD)或 P，根据先前的乐伐替尼治疗(L;是，否)和年龄(≤65，> 65 岁)进行分层。患有 RAI 难治性 DTC 的患者必须接受过 L 或索拉非尼治疗 DTC，并且在使用≤ 2 种既往 VEGFR 抑制剂治疗期间或之后出现进展。根据不知情的独立放射学委员会 (BIRC)，在疾病进展时，随机分配到 P 的 Pt 可以交叉到开放标签卡博替尼。

　　主要终点是前 100 名随机化患者的客观缓解率 (ORR) 和所有随机化患者的无进展生存期 (PFS)。PFS 和 ORR 由 BIRC 根据 RECIST v1.1 评估。该研究旨在检测卡博替尼与 P 的 ORR(2 侧 α = 0.01)和 PFS 的风险比 (HR) 为 0.61(90% 功效，2 侧 α = 0.04)。

　　截至 2020 年 8 月 19 日，分别有 125 和 62 位患者被随机分配到卡博替尼组和 P 组;中位年龄为 66 岁，55% 为女性，63% 之前接受过 L。中位 (m) 随访时间为 6.2 个月 (mo)。在计划的中期分析中，该试验达到了 PFS 的主要终点，卡博替尼证明比 P 有显着改善(HR 0.22，96% CI 0.13–0.36;p < 0.0001)。卡博替尼 未达到 mPFS，而 P 为 1.9 个月;在所有预先指定的亚组中均观察到 PFS 获益，包括既往 L(是，HR 0.26;否，HR 0.11)和年龄(≤65 岁，HR 0.16;> 65 岁，HR 0.31)。

　　卡博替尼的 ORR 为 15%，而 P 的 ORR 为 0% (p = 0.0281)，但不符合预先指定的统计显着性标准 (p < 0.01)。观察到卡博替尼与 P 的有利 OS 趋势(HR 0.54，95% CI 0.27–1.11)。

　　卡博替尼组和 P 组发生率较高的任何级别的治疗出现的不良事件 (AE) 包括腹泻(51% 对 3%)、手足皮肤反应(46% 对 0%)、高血压(28% 对 5%) )、疲劳(27% 对 8%)和恶心(24% 对 2%);57% 的 C 患者经历了 3/4 级 AE，而 P 的患者为 26%。57% 的 卡博替尼患者和 5% 的 P 患者因任何级别 AE 导致剂量减少。 由于与疾病无关的 AE 导致治疗中断5% 的 C 患者出现进展，而 P 为 0%。两组均未发生与治疗相关的死亡。

　　卡博替尼显示在先前 VEGFR 靶向治疗后 RAI 难治性 DTC 患者 PFS 的临床和统计学显着改善，无意外毒性。卡博替尼可能代表先前治疗过的 DTC 患者的新护理标准。

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