维奈托克 Plus Dd 和 DVd 在复发/难治性多发性骨髓瘤中引起深度和持久的反应

　　将维奈托克(Venclexta) 添加到 daratumumab (Darzalex)、硼替佐米 (Velcade) 和地塞米松 (VenDVd) 或单独使用 daratumumab 和地塞米松 (VenDd) 后，复发/难治性多发性骨髓瘤患者的缓解率超过 90%根据 1 期研究 (NCT03314181) 的结果，这在大多数患者中证明是持久的，尤其是那些患有 t(11;14) 易位的患者。

　　发表在《临床肿瘤学杂志》上的结果表明，使用 VenDd (n = 24) 的客观缓解率 (ORR) 为 96%(n = 23;95% CI，78.9%-99.9%)，包括所有非常好的部分反应或更好(≥VGPR)。在 VenDVd 队列(n = 24)中，ORR 为 92%(n = 22;95% CI，73.0%-99.0%)，VGPR 率为 79% 或更高。

　　关于安全性，在 3 级发热性中性粒细胞减少症的 VenDd 队列中，800 mg 的扩展期剂量报告了 1 种剂量限制性毒性，并在发病后 4 天内消退。

　　“VenDd 和 VenDVd 对复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了大约 20 个月的随访，显示出可耐受的安全性和非常令人鼓舞的疗效。主要研究作者、卡尔加里大学血液学和肿瘤学副教授尼扎尔·巴利斯 (Nizar Bahlis) 医学博士和共同研究人员，在接受过大量预处理的 t(11;14) 患者中观察到 VenDd 的深度和持久反应率显着高。研究人员在研究出版物中写道。

　　维奈托克是一种口服 BCL-2 抑制剂，在患有 t(11;14) 的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中显示出单药活性。它与达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松联合使用可能会产生协同作用。

　　因此，研究人员启动了一项多中心、1 期试验，以研究具有 t(11;14) 的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的 VenDd 和细胞遗传学未选择的复发/难治性疾病患者的 VenDVd。

　　符合条件的患者包括至少 18 岁患有复发性/难治性多发性骨髓瘤，并且根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准在其最后一次既往治疗期间或之后记录的进展证据的患者。

　　患者还必须具有介于 0 和 2 之间的 ECOG 体能状态、可接受的实验室测量值以及在筛选时由中心实验室确认的可测量疾病。

　　VenDd 队列中的患者具有通过荧光原位杂交确定的 t(11;14)，并且必须至少接受过 1 种先前的治疗，包括蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物。VenDVd 队列中的患者必须接受过 1 到 3 条先前的治疗，并且不可能对 PI 产生耐药性。

　　在 VenDd 队列中，患者的中位年龄为 63 岁(范围，51-76 岁)。14 名患者 (58%) 患有国际分期系统 (ISS) II 或 III 期疾病，先前治疗线的中位数为 2.5(范围，1-8)。

　　在 VenDVd 队列中，患者的中位年龄为 64 岁(范围，41-80)。14 名患者 (58%) 患有 ISS II 或 III 期疾病，先前治疗线的中位数为 1(范围，1-3)。

　　在研究的剂量递增部分，患者每天接受一次 400 毫克的维奈托克。如果在第 1 周期后证明是安全的，则招募更多患者每天一次接受 800 mg 维奈托克。

　　VenDd 以 28 天为周期给药。Daratumumab 最初以 16 mg/kg 的剂量静脉内 (IV) 给药，但该方案被修改为以 1800 mg 的剂量皮下 (SC) 给药 Daratumumab。Daratumumab 在前 2 个周期中每周给药一次，在第 3 至 6 个周期中每 2 周给药一次，然后每 4 周给药一次。

　　地塞米松每周服用 40 毫克;对于体重不足或至少 75 岁的患者，允许将剂量减少至 20 毫克。地塞米松第一次静脉注射给药，随后的给药静脉注射或口服给药。

　　VenDVd 在第 1 至第 8 周期和此后的 28 天周期中以 21 天周期给药。Daratumumab 在前 3 个周期中每周给药一次，在第 4 至 8 个周期中每 3 周给药一次，之后每 4 周给药一次。

　　在第 1 至第 3 个周期的第 1、2、4、5、8、9、11、12 和 15 天给予 20 mg 地塞米松;周期 4 到 8 的第 1、2、4、5、8、9、11 和 12 天;之后每周 40 毫克。

　　在周期 1 至 8 的第 1、4、8 和 11 天，以 1.3 mg/m2或 IV的剂量皮下注射硼替佐米。

　　接受维奈托克和硼替佐米治疗的患者需要抗生素预防。对于所有其他患者，推荐抗感染预防和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，规定第 1 周期不能使用 G-CSF。患者可以根据机构指南接受免疫球蛋白替代治疗。

　　该研究的主要终点是扩展期剂量、安全性和 ORR。次要终点包括额外的安全性评估、无进展生存期 (PFS)、反应持续时间 (DOR)、进展时间 (TTP) 和微小残留病 (MRD) 阴性。

　　其他结果表明，两组均未达到中位 PFS (NR)。VenDd 的 18 个月 PFS 率为 90.5%(95% CI，67.0%-97.5%)，VenDd 为 66.7%(95% CI，42.5%-82.5%)。

　　此外，33% 的接受 VenDd 治疗的患者与 21% 接受 VenDVd 治疗的患者实现了灵敏度低于 10-5的 MRD 阴性反应。

　　两组的中位 DOR 均为 NR;VenDd 的估计 18 个月 DOR 为 90.5%(95% CI，67.0%-97.5%)，而 VenDVd 为 70%(95% CI，45.1%-85.3%)。

　　VenDd 的 18 个月 TTP 率为 90.5%(95% CI，67.0%-97.5%)，VenDd 为 66.7%(95% CI，42.5%-82.5%)。两个队列的中位总生存期均为 NR。

　　关于毒性，VenDd 队列中的 8 名患者 (33%) 和 VenDVd 队列中的 6 名患者 (25%) 由于不良反应 (AE) 而减少了维奈托克剂量。VenDd 队列中的 6 名患者 (25%) 由于 AE(n = 1，黑色素瘤)、撤回同意书(n = 2)、疾病进展(n = 2)和选择自体移植(n = 1)而停止使用维奈托克。

　　在 VenDVd 队列中，12 名患者 (50%) 由于 AE(n = 3，膝痛、认知障碍和治疗相关的恶心和腹痛各 1 例)、撤回同意 (n = 2) 和进行性疾病(n = 7)。

　　VenDd 和 VenDVd 队列中常见的所有级别 AE 分别包括腹泻(63% 对 54%)、恶心(50% 对 50%)、疲劳(71% 对 25%)和失眠(42% 对 54%) )。

　　VenDd 队列中 88% (n = 21) 的患者报告了 3 级或更高级别的 AE，而 VenDVd 队列中为 71% (n = 17);VenDd 与 VenDVd 最常见的事件分别是高血压 (17%) 和失眠 (25%)。

　　在进行性疾病的背景下，VenDVd 败血症队列中报告了 1 例治疗引起的死亡。研究中未发生其他感染相关死亡，Vendd 队列的中位随访时间为 20.9 个月，而 VenDVd 队列的中位随访时间为 20.4 个月。

　　研究人员现在正在将患有复发/难治性疾病和 t(11;14) 的患者纳入随机、开放标签的 2 期扩展队列，该队列将使用 DVd 控制臂评估 VenDd。

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