将维利帕尼（ Veliparib ）添加到一线化疗中，当前吸烟者晚期鳞状 NSCLC 错过 OS 终点

　　在目前吸烟者晚期鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗中，将维利帕尼添加到铂类化疗中并没有显着提高总生存期 (OS)，但 LP52 特征可能会识别出一部分患者根据 3 期研究 (NCT02106546) 的数据，从组合中获益。

　　发表在《临床肿瘤学杂志》上的结果表明，接受维利帕利治疗的当前吸烟者的中位 OS 为 11.9 个月(95% CI，10.5-13.5)，而在接受安慰剂(风险比 [HR]，0.905;95% CI，0.744-1.101;P=.266)。

　　在总体人群中，OS 有利于维利帕利组而不是安慰剂组，中位时间分别为 12.2 个月(95% CI，10.9-13.5)和 11.2 个月(95% CI，10.1-12.6)(HR，0.853;95 % CI，0.747-0.974)，但无进展生存期 (PFS) 没有差异，两组均报告为 5.6 个月(HR，0.897;95% CI，0.779-1.032;P= .107)。

　　值得注意的是，在具有生物标志物可评估肿瘤样本的患者 (n = 360) 中，注意到 LP52 阳性人群在 14.0 个月(95% CI，11.9-19.2)和 9.6 个月时使用 veliparib 比安慰剂具有更好的中位 OS (95% CI，8.8-12.8)，分别为 (HR，0.66;95% CI，0.49-0.89)。在 LP52 阴性人群中，安慰剂组的中位 OS 优于研究组，分别为 14.4 个月(95% CI，10.6-17.5)和 11.0 个月(95% CI，8.2-14.7)(HR，1.33;95 % CI，0.95-1.86)。

　　“当使用针对当前吸烟者的临床浓缩策略时，我们没有观察到在卡铂和紫杉醇中添加维利帕尼的治疗益处;然而，探索性生物标志物分析表明，LP52 特征可能定义了一个更有可能从维利帕尼 中受益的亚组，”主要研究作者、Winship 癌症研究所的医学博士、FACP、FASCO 及其同事写道。

　　维利帕尼已被证明可以提高实体瘤患者的铂类化疗方案的活性。一项在晚期 NSCLC 患者中检查维利帕尼或安慰剂联合卡铂/紫杉醇的 2 期试验 (NCT01560104) 的数据显示，维利帕尼在具有鳞状组织学的患者中具有更好的结果。2PFS 的 HR 为 0.54，OS 的 HR 为 0.73。与安慰剂相比，接受维利帕尼治疗的当前吸烟者也报告了 PFS 和 OS 的改善，HR 分别为 0.38 和 0.43。

　　这些数据为启动 3 期试验提供了依据，以进一步评估维利帕尼联合卡铂/紫杉醇治疗初治晚期鳞状 NSCLC 患者的益处。假设是，与具有非腺癌分子特征的患者相比，具有鳞状细胞疾病和腺癌分子特征的患者使用维利帕利可能获得的益处较少。

　　为了评估这一点，研究人员开发了一种二元基因表达分类器，该分类器基于基于表达的肺亚型面板 (LSP) 的基因含量，称为 LP52。对于探索性分析，研究人员利用 LSP 的基因含量，但在鳞状组织学样本中进行了标准化，并检查了 LP52 状态与临床结果之间的关联。

　　要符合入选条件，患者需要年满 18 岁，预期寿命超过 12 周，并且已确诊为晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌。患者以前不可能接受过化疗。

　　共有 970 名研究参与者以 1:1 的比例随机接受每日两次 120 毫克 (n = 486) 的维利帕利或每日两次的安慰剂 (n = 484) 和卡铂/紫杉醇。在每个 21 天治疗周期的第 1 天，所有患者都接受了 6 mg/mL/min 曲线下面积的卡铂和 200 mg/m2 的紫杉醇治疗。分层因素包括疾病分期、ECOG 表现状态、地理区域和吸烟史。

　　该试验的主要终点是当前吸烟者的 OS，关键次要终点包括意向治疗 (ITT) 人群的 OS，以及当前吸烟者和 ITT 人群的 PFS 和总体缓解率 (ORR) .

　　在入组者中，中位年龄为 64 岁，其中 53.5% 在 65 岁以下。此外，82% 的患者为男性，50.5% 来自东欧或俄罗斯，98% 为白人，57% 为当前吸烟者，中位包年为 42。34% 的患者的 ECOG 体能状态为0, 77% 有转移性疾病，大多数患者 (62.5%) 有 1 到 2 个器官部位受累。中位肿瘤负荷为 89 毫米，从诊断到首剂研究治疗的中位时间为 2 个月。

　　维利帕尼组的 59% 和安慰剂组的 55% 接受了计划的 6 个治疗周期。其余患者提前停止治疗，主要原因是疾病进展和毒性与疾病进展无关。

　　在主要数据截止时，接受维利帕尼的当前吸烟者的中位 OS 随访时间为 19.3 个月，接受安慰剂/化疗的当前吸烟者的中位 OS 随访时间为 20.6 个月。

　　该研究的其他结果表明，维利帕尼组的 ORR 为 37%，安慰剂组为 37%，完全缓解率分别为 2% 和 <1%，部分缓解率分别为 35% 和 36% .

　　关于反应持续时间 (DOR)、反应深度、生活质量或体能状态的变化，治疗组之间没有发现具有临床意义的差异。然而，在那些对治疗有反应的人中，中位 DOR

　　调查组和控制组分别为 5.4 个月和 5.5 个月。此外，与安慰剂/化疗相比，维利帕尼/化疗的平均肿瘤缩小为-35.1%，而安慰剂/化疗为-31.0%。

　　共有 360 名患者具有可通过肿瘤组织样本确定的 LP52 状态。这些患者中有 56% 被发现具有 LP52 阳性;其中 94 名患者在维利帕尼组，108 名在对照组。共有 158 名患者为 LP52 阴性，分别有 85 名和 73 名患者在研究组和对照组中。

　　注意到基线特征在两个治疗组内的阳性和阴性人群之间具有可比性;这些特征也与整个研究人群相当。在性别和体能状态方面观察到小的不平衡。

　　使用最终临床数据库时，LP52 阳性人群的 PFS 比对照组更偏向于维利帕尼组(HR，0.79;95% CI，0.57-1.08)。在 LP52 阴性人群中，PFS 有利于安慰剂组(HR，1.38;95% CI，0.97-1.98)。此外，在 LP52 阳性的患者中，研究组的 ORR 略高于对照组。在 LP52 阴性人群中，安慰剂组的 ORR 更高。

　　大多数研究参与者经历了至少 1 种不良反应 (AE)。接受维利帕利/化疗的患者中有 21% 出现了导致停药的毒性反应，而接受安慰剂/化疗的患者中这一比例为 23%。此外，24% 的研究组和 23% 的对照组经历了需要中断剂量的 AE。很少有剂量减少的报道。

　　两组中 45% 的患者都出现了与研究治疗相关的毒性。最常报告的毒性包括贫血、疲劳和中性粒细胞减少症。接受维利帕利/化疗的患者中有 60% 经历了 3 级或更高级别的 AE，而接受安慰剂/化疗的患者中这一比例为 58%。

　　每组 20% 的患者报告了确定与研究药物相关的 3 级或更高级别的 AE。此外，研究组和对照组中分别有 32% 和 34% 的患者经历了严重的 AE，包括肺炎、发热性中性粒细胞减少症和贫血。

　　“这些数据支持生物标志物引导的 PARP 抑制与维利帕尼在一部分鳞状非小细胞肺癌中的作用;需要进一步的研究来证实这种新型生物标志物的预测潜力，”研究作者总结道。

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