克服一种新发现的对现代前列腺癌药物的耐药性

　　癌细胞具有不可思议的进化和适应能力，可以克服针对它们的治疗方法。

　　虽然现代药物可以阻止助长前列腺癌的雄性激素的产生或作用——雄激素受体抑制剂，如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺和阿比特龙——延长了患者的生存期，但这些药物最终会停止工作。那时，患者的疾病被认为是无法治愈的，或者医生所说的转移性去势抵抗性前列腺癌。

　　在一项新研究中，由密歇根大学罗杰尔癌症中心前列腺和泌尿生殖医学肿瘤学部门负责人 Joshi Alumkal 博士领导的一组研究人员发现了一种重要类型的耐药性的新机制，称为谱系可塑性。那时，去势抵抗性前列腺癌经历了致命的身份转换——从类似的腺细胞转变为神经内分泌细胞，后者的行为更像小细胞肺癌。

　　使用人类和小鼠细胞模型以及来自患者的组织活检的发现出现在临床癌症研究中，并概述了克服这种形式的耐药性的有希望的途径：BET 溴结构域抑制剂。这些化合物对参与调节基因激活的溴结构域和末端外 (BET) 蛋白起作用。

　　“我们知道，随着我们使用更新、更有效的雄激素受体抑制剂，治疗中出现的神经内分泌前列腺癌变得越来越频繁，”Alumkal 说。“我们之前对接受这些新型雄激素受体抑制剂治疗进展的患者进行的检查表明，在 17% 的病例中发现了神经内分泌前列腺癌。相比之下，我们发现在未接受任何形式的雄激素受体抑制的患者中，只有不到 1%。这有力地表明，对雄激素受体功能的干扰导致了我们现在在临床上看到的治疗中出现的神经内分泌前列腺癌的数量增加。”

　　被诊断为治疗后出现的神经内分泌前列腺癌的患者比肿瘤仍为腺癌(腺体肿瘤)的患者的生存期要差得多。此外，对于治疗中出现的神经内分泌前列腺癌患者来说，治疗选择非常有限。

　　“我们着手了解肿瘤如何将它们的程序转变为神经内分泌，雄激素受体抑制对该过程的影响，以及阻止向神经内分泌前列腺癌转变的方法，”Alumkal 说，他也是转化和临床研究的共同负责人。 UM Rogel 癌症中心的研究项目。

　　这一系列调查始于 Alumkal 在俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所工作，并在 2019 年搬到密歇根大学后继续进行。 这项工作包括其他机构的许多合作者，包括来自丹娜法伯癌症研究所的科学家在哈佛大学、华盛顿大学、弗雷德哈奇森癌症研究中心、加州大学旧金山分校的海伦迪勒家庭综合癌症中心和纪念斯隆凯特琳癌症中心。

一个有希望的对策

　　研究人员试图回答的主要问题是现代前列腺癌药物——新的、更有效的雄激素受体抑制剂——是否可能在关闭某些肿瘤中的雄激素受体方面如此有效，以至于这些药物实际上可以促进肿瘤转变为神经内分泌肿瘤。

　　答案似乎是肯定的。

　　通过使用对较新的雄激素受体抑制剂敏感的实验室细胞模型或其具有获得性耐药性的对应细胞模型进行的一系列实验，研究小组发现雄激素受体抑制正在增强耐药细胞中的神经内分泌前列腺癌谱系可塑性程序——在敏感细胞中达不到效果。

　　“最终，我们发现可能使抗性细胞做出不同反应并变得更加神经内分泌的关键差异是由于它们的 DNA 组织和包装方式，”Alumkal 说。“在抗治疗细胞中，当雄激素受体被阻断时，染色质的组织方式更有利于开启神经内分泌程序。就好像抗药细胞已经进化成一个兔子洞，通过它它们可以改变他们的身份并逃避雄激素受体的抑制。我们还发现，高水平的称为 E2F1 的转录因子参与干性和细胞分化，对于抗性细胞转换身份的能力很重要。”

　　正是这项工作揭示了引起治疗性神经内分泌癌的机制，也指出了一个潜在的解决方案：BET 抑制剂。

　　尽管 E2F1 不能直接靶向，但 Alumkal 的团队确定 E2F1 与 BET 溴结构域蛋白合作开启神经内分泌前列腺癌谱系可塑性程序。研究小组发现，在细胞模型中阻断 BET 溴结构域蛋白会阻止该程序的激活，该程序驱动神经内分泌前列腺肿瘤的发展。

　　“当我们用 BET 抑制剂治疗各种治疗出现的神经内分泌前列腺癌细胞系时，我们大大降低了这些肿瘤的生存能力，包括源自患者的肿瘤，”Alumkal 说。

　　该研究建立在 Alumkal 及其同事之前的临床试验基础上，该试验发现由 Zenith Epigenetics 开发的 BET 溴结构域抑制剂化合物 ZEN-3694 在雄激素受体活性最低的患者的去势抵抗性前列腺肿瘤中看起来最活跃。此外，试验中的患者在研究登记前对雄激素受体抑制剂反应不佳的患者似乎对 ZEN-3694 具有最持久的控制，这表明最具侵袭性的肿瘤可能对 BET 溴结构域抑制特别敏感。

　　“我们回过头来确定来自 ZEN-3694 临床试验的几名患者患有治疗性神经内分泌前列腺癌，”Alumkal 说。“当我们观察那些表现最好的患者时，他们的 E2F1 和 BET 溴结构域蛋白 BRD4 的表达最高，而雄激素受体的表达最低。”

　　“当我们检查我们在细胞模型中确定的神经内分泌前列腺癌谱系可塑性程序时，我们发现这些相同的基因在来自治疗后出现的神经内分泌前列腺癌患者的肿瘤中高度开启，这些患者对 ZEN-3694 治疗反应最佳，”他加了。

　　最终，Alumkal 说，研究表明 BET 溴结构域抑制剂可能对前列腺癌不再依赖雄激素受体的患者以及患有治疗性神经内分泌前列腺癌亚群的患者最有益，特别是其中转录因子 E2F1 的肿瘤。可能扮演着重要的角色。

　　基于当前研究的结果，正在计划进行一项更大规模的国际随机临床试验，以评估 ZEN-3694 的有效性，特别关注肿瘤对雄激素受体抑制剂反应不佳的男性——肿瘤可能不太依赖于在雄激素受体。

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