一组罕见的血癌对斯坦福医生开创的新疗法有反应

　　一项名为米哚妥林的口服药物的全球试验表明，该药物可以部分或完全缓解 60% 患有一组统称为晚期系统性肥大细胞增多症的罕见血癌患者的器官损伤。

　　开放标签、2 期试验的结果将于 6 月 30 日在新英格兰医学杂志上发表。斯坦福大学医学院医学副教授 Jason Gotlib 医学博士领导了一个国际研究人员团队进行了这项研究，该研究在全球 29 个地点招募了 116 名患者。该研究由生产米哚妥林(也称为PKC412)的诺华公司资助。

　　“很少有晚期全身性肥大细胞增多症患者对目前可用的药物有反应，”Gotlib 说。“他们迫切需要一种替代疗法。我们非常希望米司他林能很快被 FDA 批准用于治疗这种罕见疾病。”晚期 SM 患者预后不良，预期寿命少于 6 个月至 3.5 年，具体取决于疾病亚型。

　　Gotlib 是该研究的主要作者。海德堡大学医学博士 Andreas Reiter 是资深作者。

      肥大细胞增殖

　　系统性肥大细胞增多症是由一种称为肥大细胞的白细胞在骨髓、脾脏、肝脏、淋巴结、皮肤和肠道中异常积聚引起的。这些细胞介导身体的过敏和炎症反应，并在保护身体免受细菌、真菌和病毒侵害方面发挥作用。当肥大细胞释放炎症介质如组胺时，全身性肥大细胞增多症患者会出现潮红、瘙痒、腹泻，在某些情况下还会出现过敏反应。在疾病的晚期形式中，肥大细胞对器官的浸润导致低血细胞计数和肝功能异常以及吸收不良和体重减轻。

　　大约 90% 的晚期 SM 患者在基因中存在一种称为 D816V 的特定突变，该基因编码一种称为 KIT 的蛋白质，该蛋白质控制肥大细胞的生长。KIT 是一类称为酪氨酸激酶的蛋白质的成员，可调节细胞内许多信号通路的活性。导致激酶“始终开启”的突变是导致多种癌症的原因，包括晚期 SM。称为蛋白激酶抑制剂的药物通常用于阻断突变激酶的活性，以减缓或阻止疾病进展。

　　然而，目前唯一批准的晚期 SM 治疗方法，一种由诺华公司以伊马替尼或格列卫销售的激酶抑制剂，对具有 D816V 突变的 KIT 蛋白没有活性——使大多数患者无法获得有效治疗。

    缺乏选择激励研究人员

　　Gotlib 是一名血液学家，在因缺乏治疗选择而感到沮丧后，率先对晚期 SM 进行了米多林试验。

　　2002 年，作为斯坦福大学的血液学研究员，他治疗了一名患有另一种由酪氨酸激酶突变引起的血癌的重病患者。该患者最初对伊马替尼有反应，但在几个月内他的癌细胞发生了另一种突变，导致对该药物产生耐药性。尽管 Gotlib 无法挽救那个病人，但他的经历仍然存在。

　　此后不久，哈佛大学的研究人员表明，在该疾病的小鼠模型中，米司他林可以克服 Gotlib 患者发展的伊马替尼耐药癌症。

　　“我想知道 Midostaurin 是否可以用于对伊马替尼耐药的其他患者，”Gotlib 说。他意识到晚期 SM 可能是测试药物的好疾病，因为大多数患有它的患者携带对伊马替尼耐药的突变 KIT D816V 蛋白。

   '戏剧性的反应'

　　“当时我没有任何晚期 SM 患者，但我所在部门的另一位医生正在治疗患有肥大细胞白血病的人，肥大细胞白血病是系统性肥大细胞增多症的一种高度致命的变异，”Gotlib 说。他说服诺华公司允许他根据公司的同情使用计划为患者服用米杜林。“我们看到了戏剧性的反应。这位濒临死亡的病人已经好转，可以出院了，回家重新开始做饭。”

　　尽管患者的疾病仅在几个月内得到控制，但该经验证实了米司他林在晚期 SM 中的潜在活性。因此，Gotlib 与斯坦福大学和其他地方的同事于 2005 年在美国启动了进一步的米司他林试验，以及目前于 2009 年启动的国际试验。

   研究结果

　　当前试验中 60% 的患者经历了与疾病相关的器官损伤的完全或部分解决。因此，有反应的患者不太可能需要输注红细胞或血小板，而且他们的肝功能有所改善，吸收不良的迹象(如体重减轻)也较少。

　　与未表现出这些反应的患者相比，接受米司他林治疗后器官损伤改善或骨髓中异常肥大细胞百分比显着降低的患者存活时间显着延长。患者的中位总生存期为 28.7 个月。Gotlib 表示，患有称为肥大细胞白血病的严重亚型疾病患者的生存获益尤其显着。尽管大多数人在诊断后的 6 个月内死于这种疾病，但所有米妥林治疗的肥大细胞白血病患者的中位总生存期为 9.4 个月。

　　在评估了脾脏大小的 39 名患者中，近 80% 的患者发现肿大减少，这是导致腹痛和食欲下降的晚期 SM 的一个共同特征。

　　米哚妥林最常见的副作用是轻度恶心、呕吐和腹泻，通常对随餐服用药物和抗恶心药物有反应。否则，患者报告疾病相关症状和生活质量有显着改善。

　　米哚妥林目前可用于晚期 SM 患者的同情使用。Gotlib 表示，研究人员希望评估其在疾病对常规临床方法无反应的早期患者中的使用，或者为更晚期的患者进行骨髓移植以试图治愈疾病做准备。

　　“这是一种疗法的演变，该疗法起源于 2002 年，患者患有完全不同的疾病，”Gotlib 说。“我们假设米哚妥林可能对晚期 SM患者有效，这导致了病例报告，最终导致了当前的国际试验。我们的研究代表了学术界、制药业和 SM 患者社区之间十多年的工作和合作，我们非常希望它会导致批准一种新的治疗方法来治疗这种罕见的、毁灭性的疾病。”

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